造影剂肾病研究进展

郭 敏，邹阳春

造影剂肾病研究进展

郭 敏，邹阳春

造影剂；肾病

随着造影技术的广泛应用，造影剂肾病(contrast induced nephrapathy，CIN)越来越多地见于临床，尤其常见于心血管疾病冠状动脉介入治疗后。CIN延长患者住院时间，增加患者病死率，属严重并发症，已引起广泛关注。尽管已经采取了一些有效措施如选择合适的患者、造影剂类型和剂量、正确的水化和停用其他肾毒性制剂等来降低CIN的发生率，CIN仍然是医院获得性急性肾衰竭的第三大主要原因，在老年人群中更为突出[1]。因此，如何防治CIN已经成为重要的医学课题。本文就CIN的发病机制、危险因素及防治措施等方面的现状进行综述。

1 定 义

CIN是指造影剂注射3d内，发生无其他原因可解释的急性肾功能不全，通常以血清肌酐(serum creatinine，SCr)比造影前升高25%或44μ mol/L作为诊断标准[2]。

2 发病机制

CIN的发病机制尚未完全阐明，可能的发病机制有肾血流量减少、氧化应激、造影剂对肾小管细胞的直接毒性作用等。

研究显示，造影剂降低肾脏血流量，明显减少髓质血流，降低氧分压，引起肾损伤[3]。抗氧化剂乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)和抗坏血酸证实对预防CIN有效，从而说明氧化应激在CIN的发生机制中可能比肾脏血流量减少起更重要的作用[4，5]。另外造影剂对肾小管细胞有直接毒性作用，引起肾小管细胞凋亡，肾小管阻塞，损害肾功能[6]。

3 危险因素

导致CIN的危险因素较多，主要危险因素是存在肾功能不全和糖尿病肾病基础病变，其他主要危险因素通过有效容量损耗(如慢性心力衰竭、肝硬化、肾病综合征、脱水、低血压)或者内皮细胞功能损害(高龄、动脉粥样硬化、高血压、高脂血症、糖尿病)、合用肾毒性制剂如非甾体类消炎药等[7]。CIN的风险评分：基础SCr≥115 mmol/L为7分，休克3分，女性、多支血管经皮冠状动脉介入和糖尿病均为2分[8]。

3.1 基础肾功能受损 肾功能正常的患者CIN发病率比较低，而原有肾功能不全的患者CIN的发病率可以明显升高。Rihal等[9]对7586例经皮冠状动脉介入患者治疗的大规模研究显示，SCr每升高44.2 μ mol/L，CIN 的发生率提高3.3%。0≤SCr≤1.1μ mol/L 者 ，CIN 发生率为2.4%；106.1μ mol/L≤SCr≤168.0 μ mol/L 者，CIN 发生率为 5.4%。而基础SCr高的患者CIN发生率明显高于SCr水平正常患者 ，176.8 μ mol/L ≤SCr≤246.4 μ mol/L时，CIN发生率为22.4%。Bartholomew等[7]在对20 479例经皮冠状动脉介入治疗的患者研究显示，在原有肾功能不全的情况下，随肌酐清除率(clearance rate of creatinine，CCr)的下降，CIN 的发生率增高。肾功能正常的患者(CCr≥90 ml/min)CIN发生率为0.6%；轻度肾功能不全患者(60 ml/min≤CCr≤89 ml/min)CIN的发生率为1.4%；中度肾功能不全(CCr＜60 ml/min)CIN的发生率是6.4%。说明造影前原有肾功能不全是发生CIN最重要的独立的危险因素。

3.2 糖尿病 糖尿病是引起CIN的另一大危险因素。相同肾功能的患者，是否同时合并糖尿病显著影响CIN的发生率。0≤SCr≤97.2μ mol/L时，有无糖尿病CIN发生率分别为3.7%和2.0%；106.1μ mol/L≤SCr≤168.0 μ mol/L 时，有无糖尿病 CIN 发生率为4.5%和1.9%[9]。Zagler等[10]观察发现，CCr＜10 ml/min者有无糖尿病CIN的发生率分别为85%、50%，CCr＜20 ml/min者有无糖尿病发生CIN分别为45%、15%，CCr＜30 ml/min者有无糖尿病发生CIN分别为15%、3%，CCr 40 ml/min时为3%、0%，CCr越低，引起 CIN的危险性越大，而合并糖尿病时发生CIN可能性更大。

3.3 造影剂的剂量和理化性质 一般认为CIN的发生与剂量相关，造影剂的肾毒性与剂量成正比，应用剂量越大，CIN发生率越高。Alamartine等[11]研究显示，发生CIN的患者中造影剂的使用剂量是(102±80)g，而未发生CIN的患者，造影剂的使用量仅为(81±62)g。故CIN的发生与造影剂剂量直接相关。

造影剂分为高渗、低渗和等渗。目前大多数研究认为高渗性造影剂更容易引发CIN，最近的一项随机研究(NEPH RIC study)对 129例132.6 μ mol/L≤基础 SCr≤309.4 μ mol/L患者进行研究，比较了低渗造影剂碘海醇(iohexol)和等渗造影剂碘克沙醇(iodixanol)引起的CIN的发生率，结果显示，64例应用碘克沙醇的CIN发生率为3%，65例应用碘海醇的CIN发生率为26%[12]，所以对肾功能下降的患者主张应用等渗造影剂。

3.4 其他相关危险因素 包括脱水、慢性心力衰竭、高血压、高龄(＞70岁)、肝功能异常、低血钾、周围血管病变、使用肾毒性药物(如非甾体消炎药)等。

CIN发生的危险因素可以多个共存，在评估CIN的危险性时，既要考虑危险因素的主次，又要考虑患者同时具有危险因素的数目。危险因素越多，发生CIN的风险越大。

4 临床表现

造影剂肾病的主要临床表现为：(1)注射造影剂后48h内出现一过性蛋白尿；(2)尿酶如乙酰氨基葡萄糖苷酶(NAG)、丙氨酸氨肽酶(AAP)等浓度增高，出现α2-微球蛋白尿、β2微球蛋白尿，尿比重及渗透压下降；(3)造影后 24～48 h出现SCr升高，3～5 d达高峰，7～10 d恢复至造影前水平，严重者可发生急性肾功能衰竭(80%为非少尿型急性肾功衰竭，少数呈少尿型甚至无尿)；(4)停药后肾功能可逐渐恢复，不可逆肾衰较少见，但年迈、原有肾功能不全者多不可逆而呈慢性肾功能衰竭。

5 预防及治疗

临床大多数情况下的CIN是良性的，一般在1～2周内缓解。但CIN可增加非肾脏病并发症的风险，延长住院时间。

5.1 掌握适应证 要减少CIN的发生率，首先就要确定患者是否具有CIN的高危险因素，对于原有严重的肾功能不全、糖尿病肾病或同时具有多种危险因素的高危患者，要尽量避免进行放射性造影，或改用磁共振成像(MRI)、计算机体层成像(CT)等代替。

5.2 选择造影剂的类型和剂量 高渗性造影剂相对于低渗性、等渗性造影剂来说，肾毒性更大[1]。所以对于高危患者应选用低渗或等渗性造影剂，以减少CIN的发生风险。近来研究认为，等渗性造影剂的肾损害较低渗性造影剂更小，所以对肾功能下降的患者选择等渗造影剂[12，13]。

另外造影剂黏度对肾功能的影响非常关键。高黏度的造影剂会滞留于肾脏，危害髓质的循环，引起肾损伤[14]，因此低黏度的造影剂为最佳选择。

造影剂的肾毒性是与剂量成正比的，所以对于高危患者应尽量减少造影剂的使用量，避免短期内重复造影。

5.3 水化疗法 造影前应鼓励患者多饮水，必要时静脉补液。一般补液方法采用0.45%盐水，造影前1～2 h开始以1 ml/(kg◦h)的速度静滴，持续至造影后24 h，若患者存在负氮平衡可适当增加补液速度。0.9%的等渗盐水是否比0.45%的低渗盐水更具有保护作用尚存争议，最近研究表明，0.9%的等渗盐水要优于0.45%的低渗盐水[15]。

5.4 抗氧化剂 对高危患者，联合水化和NAC能减少CIN的发生率[16，17]。最新报道，一种新的抗氧化剂咖啡酸苯乙醚(caffeic acid phenethyl ester，CAPE)，可能跟 NAC在防止 CIN方面同样有效[18]。

另外资料显示，高危人群造影前应用碳酸氢钠+NAC可使CIN的发生率明显下降，其发生率为1.9%，而应用生理盐水+NAC者CIN发生率9.9%[19]。

5.5 利尿剂 渗透性利尿剂甘露醇和袢利尿剂呋塞米(速尿)等对CIN的预防作用尚无定论，不主张用于CIN的预防。也有学者认为，甘露醇可引起髓质血管内红细胞聚集，减少髓质血流，加重造影剂的肾损害，特别是糖尿病患者更有可能增加CIN的发生率。

5.6 血管扩张剂 通过血管扩张可增加肾脏血流量，增加末梢肾小管转运活性，包括多巴胺、前列腺素等，但也可能增加髓质低氧，反而增加CIN的发生。

5.7 血液透析与血液滤过 血液透析与血液滤过能滤过血液中的造影剂，尽管存在争议，但目前基本认为，对存在慢性肾功能不全的患者，行血液透析和血液滤过对预防CIN是有效的，可以明显降低CIN的发生率和住院患者的病死率[20]，可用于高危人群CIN的防治。

总之，CIN尚无特效的治疗方法，预防更是关键。主要措施是维持水、电解质平衡，造影前后密切监测肾功能指标，积极处理并发症，加强营养支持。在高危人群，减少造影剂的剂量和反复造影，避免体液丧失或应用非甾体类消炎药。

6 预 后

CIN是造影剂使用中严重的主要并发症，其发病机制尚未完全明了。CIN大多属亚临床型，可不经治疗而恢复，预后相对较好。急性少尿型的CIN预后较差，部分患者需维持性透析。目前尚无特殊治疗方法，关键在于预防，但尚未有特效的预防措施。严格掌握适应证，了解存在的危险因素，选用低黏度等渗造影剂及联合采用多种方法预防，可能减少CIN的发生。

[1] Liistro F，Falsini G，Bolognese L.The clinical burden of contrast media-induced nephropathy[J].Ital Heart J，2003，4(10)：668-676.

[2] Morcos SK，Thomsen HS.European Society of Urogenital Radiology guidelines on administering contrast media[J].Abdom Imaging，2003，28(2)：187-190.

[3] Liss P，Hansell P，Carlsson PO，et al.Iodinated contrast media decrease renomedullary blood flow.A possible cause of contrast media-induced nephropathy[J].Adv Exp Med Biol，2009，645：213-218.

[4] Pannu N，Manns B，Lee H，et al.Systematic review of the impact of N-acetylcysteine on contrast nephropathy[J].Kidney Int，2004，65(4)：1366-1374.

[5] Spargias K，Alexopoulos E，Kyrzopoulos S，etal.Ascorbic acid prevents contrast-mediated nephropathy in patients with renal dysfunction undergoing coronary angiography or intervention[J].Circulation，2004，110(18)：2837-2842.

[6] Zager RA，Johnson AC，Hanson SY.Radiographic contrast media-induced tubular injury：evaluation of oxidant stress and plasma membrane integrity[J].Kidney Int，2003，64(1)：128-139.

[7] Bartholomew BA，Harjai KJ，Dukkipati S，et al.Impact of nephropathy after percutaneous coronary intervention and a method for risk stratification[J].Am J Cardiol，2004，93(12)：1515-1519.

[8] Ghani AA，Tohamy KY.Risk score for contrast induced nephropathy following percutaneous coronary intervention[J].Exp Toxicol Pathol，2010，62(1)：81-89.

[9] Rihal CS，Textor SC，Grill DE，et al.Incidence and prognostic importance of acute renal failure after percutaneous coronary intervention[J].Circulation，2002，105(19)：2259-2264.

[10] Zagler A，Azadpour M，M ercado C，et al.N-acetylcysteine and contrast-induced nephropathy：a metaanalysis of 13 randomized trials[J].Am Heart J，2006，151(1)：140-145.

[11] Alamartine E，Phayphet M，Thibaudin D，et al.Contrast medium-induced acute renal failure and cholesterol embolism after radiological procedures：incidence，risk factors，and compliance with recommendations[J].Eur J Intern Med，2003，14(7)：426-431.

[12] Aspelin P，Aubry P，Fransson SG，et al.Nephrotoxic effects in high-risk patients undergoing angiography[J].N Engl J Med，2003，348(6)：491-499.

[13] Nguyen SA，Suranyi P，Ravenel JG，et al.Iso-osmolalityversuslow-osmolality iodinated contrast medium at intravenous contrast-enhanced CT：effect on kidney function[J].Radiology，2008，248(1)：97-105.

[14] Jost G，Pietsch H ，Sommer J，et al.Retention of iodine and expression of biomarkers for renal damage in the kidney after application of iodinated contrast media in rats[J].Invest Radiol，2009，44(2)：114-123.

[15] Mueller C，Buerkle G，Buettner HJ，et al.Prevention of contrast media-associated nephropathy：randomized comparison of 2 hydration regimens in 1 620 patients undergoing coronary angioplasty[J].Arch Intern Med，2002，162(3)：329-336.

[16] Kamiyama N，Ogawa R，Hamada H，et al.Preventive effect of N-acetylcysteine on contrast-induced nephropathy following coronary angiography and angioplasty[J].Yakugaku Zasshi，2008，128(9)：1333-1339.

[17] Chen SL，Zhang J，Yei F，et al.Clinical outcomes of contrast-induced nephropathy in patients undergoing percutaneous coronary intervention：a prospective，multicenter，randomized study to analyze the effect of hydration and acetylcysteine[J].Int J Cardiol，2008，126(3)：407-413.

[18] Colbay M，Yuksel S，Uslan I，etal.Novel approach for the prevention of contrast nephropathy[J].Exp Toxicol Pathol，2010，62(1)：81-89.

[19] Briguori C，Airoldi F，D'Andrea D，et al.Renal Insufficiency Following Contrast Media Administration Trial(REM EDIAL)：a randomized comparison of 3 preventive strategies[J].Circulation，2007，115(10)：1211-1217.

[20] MarenziG，Marana I，Lauri G，etal.The prevention of radiocontrast-agent-induced nephropathy by hemofiltration[J].N Engl J Med，2003，349(14)：1333-1340.

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