中国冠心病二级预防研究——血脂康明显降低癌症风险＊△＊

寇文镕,陆宗良,陈祚,武阳丰

中国冠心病二级预防研究
——血脂康明显降低癌症风险＊△＊

寇文镕,陆宗良,陈祚,武阳丰

目的：探讨血脂康调整血脂的同时能否降低冠心病心肌梗死患者的癌症风险。

方法：入选对象源自中国冠心病二级预防研究(CCSPS)暨血脂康调整血脂对冠心病二级预防多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验研究,符合入选标准的 4 870例心肌梗死后的患者按 1∶1随机分为血脂康治疗组(2 429例)与安慰剂组(2 441例),平均随访 4年。本文仅就达到随诊终点的 80例癌症患者为本文的分析对象,就两组发生的癌症事件与癌症死亡进行对比分析。

结果：血脂康治疗组与安慰剂组比较,发生癌症事件与癌症死亡均降低[30例(3.1/1000人年)vs 50例(5.3/1000人年),P=0.019;13例(1.3/1000人年)vs 29例(3.1/1000人年),P=0.011],差异均有统计学意义。长期用血脂康治疗可降低癌症事件与死亡的相对风险分别为 42.4%与 57.4%。

结论：本研究发现长期用血脂康治疗心肌梗死后患者发生癌症事件人数与癌症死亡人数明显降低。关键词 血脂康;心肌梗死;二级预防;癌症

(Chinese Circulation Journal,2010,25;445.)

众多大规模随机安慰剂对照的临床研究均证实他汀类药能明显降低心血管病的发病率、死亡率和总死亡率,他汀类药对心血管的保护作用已毋庸置疑[1-3]。但对长期服用他汀类药物的安全性,尤其是对肿瘤发生的风险则备受关注。已有一些大样本的荟萃分析提示,在随机对照的临床试验中,他汀类药与癌症的总体风险无关,对癌症发病与死亡的影响多是中性的[4]。随着他汀类药的广为应用及对其多效性的研究,有关他汀类药具有抗癌功效的细胞学研究、动物实验及临床研究的报道也日渐增多。但从大规模的随机对照研究中判定长期应用他汀类药对癌症事件的影响国内尚少见报道。国家“九五科技攻关课题”中国冠心病二级预防研究是前瞻性用“血脂康胶囊”随机双盲安慰剂对照的研究。现仅就此项研究中血脂康治疗组与安慰剂组发生的癌症事件进行对比分析。

1 资料与方法

入选对象源自 1996-11至 2003-12中国冠心病二级预防研究(CCSPS)暨血脂康调整血脂对冠心病二级预防的研究,该研究为多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验。入选标准：年龄 18～75岁,入选前 28天 ～5年内曾发生过急性心肌梗死的中国男性与女性存活者,血清总胆固醇水平在 4.40～6.47 mmol/L(170～250 mg/dl),甘油三酯水平 ≤4.5 mmol/L(400mg/dl)。排除标准：恶性肿瘤、酗酒及服激素等。按 1∶1随机分为血脂康治疗组,给予血脂康胶囊0.6g,2次/d,安慰剂组,给予等量安慰剂。试验过程中除原治疗冠心病、高血压或其它合并病的用药外,不可服用其它影响血脂代谢的药物。服药 6～8周及其后每半年临床随访,复查血脂及安全指标(肝肾功能、血糖、肌酸激酶)一次。随诊过程中对发生的所有事件逐例填表上报。其中发生的癌症依据是临床症状、体征、实验室指标及至少有一项辅助检查(X线、超声、造影、磁共振及腔镜等)确诊的,再经课题负责人员核查后确定。癌症事件定义为从入组到确诊癌症,癌症死亡的随诊时间定义为从入组到因癌症死亡的时间。本组仅就达到随诊终点的癌症患者,为本文分析的对象,并将其分为发生癌症者与未发生癌症者,进行两组对比分析。

统计方法连续变量使用均数 ±标准差表示,明显偏态分布的数据使用中位数(上、下四分位数)表示。连续变量组间比较使用 t检验或 Wilcoxon检验,分类变量组间比较使用 χ2检验。两组间生存曲线的比较使用 log-rank检验,多因素分析使用 Cox回归模型。所有统计分析使用 SAS 8.2软件,P＜0.05表示有统计学差异。

2 结果

基本特征：共入选患者 4 870例,其中血脂康治疗组 2 429例,安慰剂组 2 441例,两组基本特征比较(性别、年龄、体质量指数、血压、心率、吸烟、饮酒、合并病与用药及血脂水平)均匹配良好,无统计学差异(P＞0.05)[3]。两者的基本特征：发生癌症者与未发生癌症者比较,除平均年龄较大[(63.2±7.5)vs(58.9±9.5),P＜0.0001]外 ,其余均无统计学差异。(表 1)

表 1 发生癌症者与未发生癌症者的基本特征(±s)

表 1 发生癌症者与未发生癌症者的基本特征(±s)

注：＊：中位数(上、下四分位数)。1mmHg=0.133 kPa

变量 未发生癌症者(n=4 790)发生癌症者(n=80) P值男性[例(%)] 3 917(81.8) 69(86.3) 0.3030年龄 (岁) 58.9±9.5 63.2±7.5 ＜.0001体质量指数(BMI,kg/m2) 24.8±2.8 24.9±3.9 0.6891血压(mmHg)收缩压 128.8±17.5 130.8±17.6 0.3038舒张压 80.0±10.3 80.0±8.7 0.9725心率(次/分) 74.4±9.2 74.3±7.1 0.8801血脂指标(mmol/L)总胆固醇 5.36±0.67 5.32±0.64 0.5722甘油三酯＊ 1.70(1.23～2.30)1.59(1.26～2.11)0.2971高密度脂蛋白胆固醇 1.19±0.38 1.19±0.47 0.9855低密度脂蛋白胆固醇 3.34±0.74 3.28±0.71 0.5589危险因素[例(%)]现吸烟 1 663(34.7) 26(32.5) 0.6793饮酒 691(14.4) 9(11.3) 0.4220糖尿病 584(12.2) 7(8.8) 0.3498高血压 2 658(55.5) 46(57.5) 0.7198

随访结果：随访时间平均 4年。在随访过程中发生各种癌症共 80例(CCSPS)课题的肿瘤事件为 82例(后经逐例审核发现 2例确诊恶性肿瘤的客观证据不充分,故此次专项分析将其删除)。两组癌症种类分布差异无统计学意义(表 2)。两组发生癌症事件人数分别为 30例(3.1/1000人年 )、50例 (5.3/1000人年);发生癌症死亡人数分别为 13例(1.3/1000人年)、29例(3.1/1000人年)。从 Kaplan-Meier生存曲线(图 1A、B)可见,血脂康治疗组比安慰剂组发生癌症事件、癌症死亡的危险均显著降低,差异有统计学意义 (P=0.019和 P=0.011)。

表 2 血脂康治疗组与安慰剂组发生的癌症种类及发病率

图 1 血脂康治疗组与安慰剂组的 Kaplan-Meier生存曲线(1A)：癌症发病的 Kaplan-Meier曲线;(1B)癌症死亡的Kaplan-Meier曲线

统计学分析结果：对两组发生癌症事件与癌症死亡进行 Cox回归分析、单因素分析结果表明,血脂康治疗组发生癌症事件与癌症死亡的相对危险度分别为安慰剂组的 0.587与 0.437,经调整年龄、性别、体质量指数、收缩压、血清总胆固醇、现吸烟等变量后,相应的相对危险度分别为 0.576与 0.426,多因素分析暨血脂康治疗可降低癌症事件与死亡的相对风险分别为42.4%与 57.4%。 (表 3)

表 3 血脂康治疗组与安慰剂组发生癌症事件的 Cox回归分析

3 讨论

本研究是 CCSPS的亚组分析,结果提示心肌梗死后患者经血脂康 1.2 g/d平均治疗 4年不仅心血管事件与总死亡危险明显减少[3],其中癌症事件与癌症死亡的相对风险也分别减少 42.4%与57.4%(P=0.019与 0.011)。本文结果显示发生癌症者与未发生癌症者的基本特征比较,仅前者比后者的平均年龄较大,差异具有统计学意义。提示年龄增加是成人易患癌症的独立危险因素。全国疾病系统死因监测数据集 2005年的统计数据证实,恶性肿瘤发病与死亡随年龄增加而增加。本文结果与此相符。本研究所用血脂康是经高科技生物技术以粳米为原料,由特制红曲精制而成。血脂康 1.2 g含 13种他汀同系物 20mg以上,其中洛伐他汀为 10mg[5]。20世纪 80年代曾发现甲羟戊酸与细胞形态学改变和抑制细胞生长周期密切相关。其后国内、外用他汀类药进行的体外细胞学研究提示洛伐他汀(Lovastatin)对雌激素受体阳性或阴性的人乳腺癌细胞株、急性粒细胞白血病及恶性神经胶质瘤细胞株有明显的抑制其增殖,诱导凋亡和影响其生长周期进程的作用[6-8]。2007年马学敏等[9]从血脂康中分离并鉴定了 9种化合物,其中 4种被认为有抗癌作用。本研究服血脂康平均 4年,最长 7年,使心肌梗死后的患者发生癌症事件与癌症死亡的风险明显减少,推测可能与其所含的他汀同系物具有抗癌作用的化学成分有关。

Bjerre等[10]对 5个随机对照用他汀治疗 4年以上的 3万余例进行荟萃分析,结果显示非致死性和致死性肿瘤的发生率与死亡率分别降低 0.1%与 1.5%。Poynter等[11]对以色列北部 1998～2004年间的结、直肠癌患者及与之年龄、性别、种族相匹配的非肠癌者进行研究来评估使用他汀类药与肠癌的关系。结果：在1 953例肠癌组与 2 015例非肠癌组中服用他汀类药的分别为 6.1%与 11.6%,经校正其它已知的危险因素后,两组相比用他汀类药至少 5年可使结、直肠癌相对风险降低 47%(比值比 0.50,95%可信区间0.40～0.63)。在所用的他汀类药中辛伐他汀占 55.6%、普伐他汀占 41.5%,两者对减少肠癌风险无明显差异。2008年 Khurana等[12]对美国中南部 8个州 483 773例退伍军人进行他汀类药与肾细胞癌发病的相关分析,其中原发性肾细胞癌的发病率为 1 446例(0.3%),在诊断肾癌前已服他汀类药的有 29.9%,而在未诊断肾癌的 482 287例中入组前已服他汀类药的有 34.01%。两组对比提示他汀类药治疗能使发生肾细胞癌的相对危险降低 48%(比值比 0.52,95%可信区间 0.40～0.63)。校正已知的其它危险因素后,他汀的保护作用仍显著。近年尚有关于他汀类药对前列腺癌、膀胱癌等有益作用的报道[13]。

他汀类药具有抗肿瘤作用主要因它是特异性抑制细胞内甲羟戊酸合成途径的限速酶,从而使甲羟戊酸合成及其下游的代谢产物减少。甲羟戊酸是胆固醇合成链上多种重要产物的前体及底物,它在细胞生长、分化、凋亡、增殖中具有重要作用,参与构成细胞膜的完整性,糖蛋白合成,细胞内信号传递,细胞生长周期进程等重要的生物功能。尽管他汀类药抗肿瘤的确切分子机制尚不完全清楚,但已有的实验研究认为其抗肿瘤的作用机制包括：①抑制肿瘤细胞增殖;②影响细胞生长周期调控蛋白;③诱导肿瘤细胞凋亡及与凋亡相关基因的表达;④抗肿瘤细胞的血管生成;⑤破坏癌细胞的转移性,提高抗癌的免疫功能;⑥具有增加放疗、化疗敏感性的非细胞毒性药物作用[6,7,12]。

虽然体外实验及临床回顾性群体对照研究已证实他汀类药物具有防癌功效。但目前尚缺乏前瞻性以肿瘤患者为对象的大样本随机对照研究,探讨不同他汀对癌症的特异性,最佳剂量及对放、化疗的辅助疗效等,以证实他汀类药降低癌症风险及增强疗效的价值。肿瘤生长是一个慢性过程,所以他汀抗癌或致癌的作用都需较长时间的观察方能得出科学的结论。

本组研究是以心肌梗死患者为对象设计的前瞻性研究,只是从中发现用血脂康平均治疗 4年可明显降低癌症事件与癌症死亡,但从癌症研究考量样本量及观察时间仍显不足,其中包括的癌症种类多、各类癌症总体例数少,故所得结论会有一定的局限性。渴望国内开展专项的临床研究进一步探讨他汀类药对癌症防治的作用。

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(助理编辑：曹洪红 编辑：梅平)

China Coronary Secondary Prevention Study—Xuezhikang Reducing the Risk of Cancer Occurrence and Mortality in PatientsWith Previous History of Myocardial Infarction

KOUWen-rong,LU Zong-liang,CHEN Zuo,WU Yang-feng.
Coronary Heart Disease Center,Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital,CAMSand PUMC,Beijing(100037),China Corresponding Author：KOUWen-rong,Email：kouwenrong@sina.com

Objective：To identify the effect of a lipid-lowering medication,Xuezhikang(XZK),reducing the risk of cancer occurrence and cancermortality in patientswith previous history ofmyocardial infarction(MI).

Methods：We summarized 4870 patients from China coronary secondary prevention study(CCSPS)from 1996 to 2003.The patients were random ly assigned into two groups,XZK group,n=2429,and Control group,n=2441,the patients took placebo.The mean follow-up time was 4 years,and 80 patieuts su ffered from cancer during that period of time.The primary end points of cancer occurrence andmortality were compared in both groups.

Resu lts：Compared w ith Control group,the cancer occurrence and cancermortality was lower in XZK group,50 patients(5.3/1000/year)vs.30patients(3.1/1000/year),P=0.019;and 29 patients(3.1/1000/year)vs.13 patients(1.3/1000/year),P=0.011 respectively,those differences had the statistic meaning.Long term XZK medication decreased the relative risk of cancer occurrence and cancermortality by 42.4%and 57.4%respectively.

Conclusion：Our work indicated that the long-term medication of XZK could significantly reduce the risk of canceroccurrence and cancermortality in patientswith previous history ofMI.

Xuezhikang;Myocardial infarction;Secondary prevention;Cancer

国家“九五”科技攻关项目(96-906-02-10)△中国冠心病二级预防研究亚组分析

100037 北京市,中国医学科学院 北京协和医学院 心血管病研究所 阜外心血管病医院 冠心病诊治中心(寇文镕、陆宗良),防治网络部(陈祚);北京大学医学部(武阳丰)

寇文镕 教授 主要从事冠心病、血脂代谢研究 Email：kouwenrong@sina.com 通讯作者：寇文镕

R541

A

1000-3614(2010)06-0445-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2010.06.012

2010-06-22)

◦临床研究◦