依替米星与苦碟子注射液相互作用的实验研究

王秀琴，李南屏，王 静，史志新(北京军区总院263临床部药械科，北京 101149)

硫酸依替米星注射液系半合成水溶性抗生素，属氨基糖苷类，抗菌谱广，对多种病原菌有较好的抗菌作用，临床主要用于治疗呼吸道感染、泌尿生殖系统感染、皮肤软组织和其他感染［1］。苦碟子注射液主要成分为抱茎苦荬菜。为活血止痛、清热祛瘀的中药制剂，临床主要用于治疗冠心病、心绞痛及脑梗死，并用于抗癌与治疗肾脏疾病［2］。两者联合用药，接组更换液体时输液管内发生沉淀现象，考虑两者存在配伍禁忌，发生相互作用，目前尚无两者发生相互作用的文献报道。为进一步探讨其发生的机制，本文模拟临床常用药物浓度，按照药物稳定性指导原则，考察两者配伍后的溶液澄清度与颜色、pH值及微粒数的变化，报告如下。

1 材料与方法

1.1 仪器与药品

注射液微粒分析仪ZWF-4D(天津大学无线电厂);pH计(型号pHS-3TC，上海市天达仪器有限公司);Du 640型紫外分光光度计(美国Beckman-Coulter公司);净化操作台(沈阳医用净化设备厂);硫酸依替米星注射液(常州方圆制药有限公司，批号:20081211-1)，苦碟子注射液(通化华夏药业有限责任公司，批号:090406)，0.9%氯化钠注射液及5%葡萄糖注射液250 mL(四川科伦药业股份有限公司，批号:A090409 A2，T090517.A)，一次性20 mL注射器(江苏苏云医疗器材有限公司，批号:090613)。

1.2 方法

1.2.1 样品溶液的配制:在保持室温稳定条件下，模拟临床用药的一般浓度，在无菌操作台上，取硫酸依替米星注射液200 mg加入0.9%氯化钠注射液250 mL混匀后呈无色澄明液体。分别在5%葡萄糖注射液及0.9%氯化钠250 mL中各加入苦碟子注射液40 mL，混匀后呈浅棕色液体。摇匀后倒置，备用。依替米星及苦碟子与大输液配伍后颜色均无异常变化，显示化学性质尚稳定。用取样杯分别取硫酸依替米星注射液、苦碟子注射液100 mL，0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠依替米星溶液、0.9%氯化钠苦碟子溶液、5%葡萄糖苦碟子溶液100 mL，0.9%氯化钠依替米星与0.9%氯化钠苦碟子混合溶液100 mL(两者各50 mL)，及0.9%氯化钠依替米星与5%葡萄糖苦碟子混合溶液100 mL(两者各50 mL)，共9种溶液样品待检测。

1.2.2 稳定性考察:按照《中华人民共和国药典(二部)》(2005年版)附录“不溶性微粒检查法”(光阻法)及ZWF-4DⅡ型注射液微粒分析仪使用说明书检查微粒［3］。将9种溶液放置0 min、15 min、30 min、1 h、1.5 h、2 h 观察外观变化、pH值、微粒变化及紫外吸收光谱的变化［4-6］。

1.2.3 统计学处理:采用SPSS 13.0软件进行统计学分析，计量资料以±s表示，两组间比较用t检验，多组间比较采用单因素方差分析，P＜0.05为差异具有显著性。

2 结果

2.1 溶液澄清度及颜色变化

表1 苦碟子注射液与4种溶液配伍后的pH变化(±s，n=3)Tab 1pH values of Herba Ixeridii Sonchifolii injection in four infusion solutions(±s，n=3)

表1 苦碟子注射液与4种溶液配伍后的pH变化(±s，n=3)Tab 1pH values of Herba Ixeridii Sonchifolii injection in four infusion solutions(±s，n=3)

注:与5%葡萄糖苦碟子溶液、0.9%氯化钠苦碟子溶液比较，*P＜0.05，#P＜0.05note:vs.5%Herba Ixeridii Sonchifolii Glucose solution or 0.9%Herba Ixeridii Sonchifolii Sodium Chloride solution:*P＜0.05，#P＜0.05

7.69±0.12 7.71±0.14 7.73±0.21 7.67±0.02苦碟子注射液 5.58±0.01 5.63±0.14 5.55±0.17 5.60±0.03 0.9%氯化钠注射液 5.80±0.03 5.78±0.12 5.82±0.21 5.79±0.03 5%葡萄糖注射液 4.30±0.11 4.32±0.09 4.29±0.05 4.30±0.04 0.9%氯化钠依替米星溶液 7.51±0.01 7.53±0.15 7.49±0.21 7.52±0.11 0.9%氯化钠苦碟子溶液 5.11±0.11 5.14±0.21 5.15±0.15 5.21±0.17 5%葡萄糖苦碟子溶液 4.39±0.15 4.42±0.22 4.44±0.16 4.46±0.11依替米星+5%葡萄糖苦碟子溶液 6.36±0.13* 6.45±0.23* 6.47±0.04* 6.58±0.14*依替米星+0.9%氯化钠苦碟子溶液 5.89±0.21# 5.92±0.16# 5.95±0.32# 6.02±0.17 15 30 60硫酸依替米星注射液样品溶液100 mL加药前后放置时间/min 0#

依替米星注射液、苦碟子注射液、0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠依替米星溶液、0.9%氯化钠苦碟子溶液、5%葡萄糖苦碟子溶液，2 h内溶液澄明，未见沉淀生成及变色。0.9%氯化钠依替米星溶液与5%葡萄糖苦碟子及0.9%氯化钠苦碟子溶液配伍混合，静置15 min以上，均产生了紫褐色不溶颗粒，见图1。

图1 溶液澄清度及颜色变化图Fig 1 Change in clarity and color

2.2 溶液pH值变化

依替米星注射液、苦碟子注射液、0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液及依替米星与0.9%氯化钠配伍溶液，随放置时间延长pH值基本无变化。苦碟子注射液与0.9%氯化钠注射液、及与5%葡萄糖注射液配伍后溶液的pH值分别为5.11±0.11、4.39±0.15，较苦碟子注射液的pH值(5.58±0.01)明显下降，差异有显著性(配对t检验，P＜0.05)。同剂量的依替米星注射液分别与50 mL的5%葡萄糖苦碟子溶液及0.9%氯化钠苦碟子注射液配伍后溶液的pH值分别为6.36±0.13、5.89±0.21，较苦碟子的氯化钠及葡萄糖注射液的 pH值(5.11±0.11、4.39±0.15)明显升高，差异有显著性(配对 t检验，P＜0.05)，且随放置时间延长pH值明显升高，见表1。

2.3 溶液的微粒数变化

依替米星注射液、苦碟子注射液、0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠依替米星溶液、0.9%氯化钠苦碟子溶液、5%葡萄糖苦碟子溶液等的微粒数均符合《中华人民共和国药典》标准;同剂量的依替米星注射液分别与50 mL的5%葡萄糖苦碟子溶液及0.9%氯化钠苦碟子注射液配伍混合后出现紫褐色不溶颗粒，且随放置时间延长颗粒增多，溶液≥10 μm的微粒数分别为354.80±21.19、331.21±15.12，≥25 μm 的微粒数分别为127.21 ±9.08、97.13 ±6.12，微粒数大大超出《中华人民共和国药典》规定，见表2。

表2 苦碟子注射液与4种注射液配伍后的微粒数变化(±s，n=3)Tab 2Particle numbers of Herba Ixeridii Sonchifolii injection in four infusion solutions(±s，n=3)

表2 苦碟子注射液与4种注射液配伍后的微粒数变化(±s，n=3)Tab 2Particle numbers of Herba Ixeridii Sonchifolii injection in four infusion solutions(±s，n=3)

注:与5%葡萄糖苦碟子溶液、0.9%氯化钠苦碟子溶液比较，*P＜0.05，#P＜0.05note:vs.5%Herba Ixeridii Sonchifolii glucose solution or 0.9%Herba Ixeridii Sonchifolii sodium chloride solution:*P＜0.05，#P＜0.05

10 0 0 0 0 0 25 0 0 0 0 0苦碟子注射液 10 0 3 4 9 12 25 0 0 3 6 10 0.9%氯化钠注射液 10 5 4 5 5 5 25 0 0 1 1 0 5%葡萄糖注射液 10 0 0 2 3 9 25 0 0 3 2 5 0.9%氯化钠依替米星溶液 10 0 0 0 0 0 25 0 0 0 0 0 0.9%氯化钠苦碟子溶液 10 0 2 10 24 32 25 0 0 9 17 28 5%葡萄糖苦碟子溶液 10 3 11 23 32 41 25 0 0 11 25 34依替米星+5%葡萄糖苦碟子溶液 10 261±7.12* 289±6.23* 323±7.34* 445±8.02* 456±6.19*25 56±0.65* 64±0.57* 126±1.56* 189±2.32* 201±2.45*依替米星+0.9%氯化钠苦碟子溶液 10 256±0.89# 274±1.21# 314±1.28# 389±1.17# 423±2.07#25 23±0.03# 25±0.45# 119±0.89# 127±1.11# 191±2.23 15 30 60硫酸依替米星注射液样品溶液100 mL 微粒直径/μm 原溶液 加药前后放置时间/min 0#

3 讨论

3.1 溶液澄清度、颜色及pH值变化

中药注射液成分复杂，其生物碱、苷类、氨基酸等主要成分和一些未被除尽的杂质与另一输液配伍后，可因pH改变或氧化、缩合、水解等反应而析出微细胶体颗粒［7，8］。苦碟子溶液与依替米星溶液混合后生成紫褐色不溶颗粒，为苦碟子的主要成分黄酮类化合物遇碱性溶液析出生成的结晶物。0.9%氯化钠依替米星注射液pH值为7.51±0.01，0.9%氯化钠苦碟子注射液、5%葡萄糖苦碟子注射液的pH值分别为5.11±0.11、4.39±0.15。依替米星氯化钠注射液与0.9%氯化钠苦碟子注射液及5%葡萄糖苦碟子注射液混合后因三者的pH值不同生成紫褐色不溶颗粒，推测可能是与苦碟子注射液所含黄酮成分有关，其黄酮结构中具有酚羟基，显酸性，可能于pH值较高的依替米星注射液发生反应，生成不溶性沉淀物。

3.2 溶液的微粒数变化

《中华人民共和国药典》(2005年版)光阻法要求100或100 mL以上的静脉注射液，除另有规定外，每1 mL中≥10 μm的微粒不得超过25粒，≥25 μm的微粒不得超过3粒。100 mL以下的静脉注射液，静脉注射用无菌粉末及注射用浓溶液，除另有规定外，每个供试品容器中含10 μm以上微粒不超过6 000粒，含25 μm以上微粒不超过600粒，检查合格后才能用于临床［3，9］。依替米星与苦碟子注射液配伍混合后其10 μm及25 μm的微粒数远超过规定的质量标准，混合后pH值升高可能是其微粒数增多的主要原因。实验结果提示:依替米星与苦碟子存在配伍禁忌，两者发生相互作用，与临床观察结果一致。

3.3 两者相互作用的探讨

在依替米星及苦碟子注射液的说明书中尚无记载两者相互作用的信息。通过观察与验证，2种药物发生相互作用。提示临床工作中在使用时应分别配制，在接组之前用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液60 mL冲洗输液管，避免2种药物直接接触。中药制剂没有明确的药物配伍禁忌，联合其他药物使用时，应注意间隔给药，亦可先验证2种药物的配伍禁忌结果，以确保患者安全用药［10，11］。

［1］ 陈新谦，金有豫，汤 光.新编药物学［M］.第16版.北京:人民卫生出版社，2007:80.

［2］ 王启斌，张蓬华，肖淼生，等.苦碟子注射液与5种注射液配伍的稳定性考察［J］.医药导报，2006，25(6):5811.

［3］ 国家药典委员会.中华人民共和国药典(二部)［S］.2005年版.北京:化学工业出版社，2005:附录ⅨC61.

［4］ 白 林，王晓蕾，陆 璐.静脉注射剂与输液配伍的不溶性微粒考察［J］.中国药物应用与监测，2007，4(5):25.

［5］ 姜 姗，倪 健.中药注射液不溶性微粒的研究现状与再认识［J］.中国药师，2009，12(10):1465.

［6］ 聂维华，张晓斌.甘草酸二铵注射液与常用药物的配伍变化［J］.中国医院用药评价与分析，2007，7(3):234.

［7］ 刘 静，黄 祥，王玉荣.542例中药注射剂不良反应分析［J］.中国医院用药评价与分析，2005，5(5):307.

［8］ 刘慧文.我院西医使用中成药现存的几点问题［J］.中国医院用药评价与分析，2010，10(1):80.

［9］ 沈金龙.3种中药注射液在常用输液中的微粒观察［J］.抗感染药学，2010，7(1):35.

［10］ 韦炳华，唐 蕾.我院2006—2007年门诊中成药不合理用药处方分析［J］.中国医院用药评价与分析，2008，8(6):468.

［11］ 杨文华.我院门诊处方用药合理性分析［J］.中国医院用药评价与分析，2010，10(1):78.