两种脑电图背景分级标准对重度窒息新生儿神经行为发育预后的比较

邱 甜 邱鹏玲 陈天兰 孙道开 陈 超 王 艺

利用EEG对窒息新生儿进行脑功能监测并做出预后评估已逐渐成为NICU中对新生儿进行脑损伤监护的可信手段，尤其是对围生期重度窒息新生儿。目前研究中，多利用振幅整合脑电图(aEEG)对患儿进行长时程神经系统监测，发现其对于预后有较好的预测价值，并且可以“接近”真实的EEG记录。但aEEG可能出现伪迹，包括心电和肌电伪迹等，可能导致EEG背景模式和惊厥发作的错误解释。而且aEEG可能错过对于常规导联可以检测到的某些局灶性、低波幅和短暂惊厥放电[1]。床旁视频脑电图(video-EEG，VEEG)记录脑电改变的同时，还可以观察患儿临床表现，更能详细记录脑电改变和辨别惊厥发作。在新生儿重症监护阶段，更推荐在NICU应用VEEG[2]。现有研究提示，正常和重度异常EEG有高度的预测价值，而轻度和中度异常EEG的预测价值仍不确定。众多脑电研究中，异常EEG的不同分级标准描述较笼统或缺少量化指标，即使采用量化指标的研究间具体标准也有所差异。本研究对足月重度窒息新生儿于生后6 h内行床旁VEEG监测，选取近年两种有不同背景异常分级标准的文献作为本研究VEEG背景异常的分级标准，探讨两种分级标准下异常VEEG与早期神经发育结局的相关性。

1 方法

1.1 诊断标准 重度窒息参考国内外重度窒息标准[3]，符合下列标准中至少2项诊断为重度窒息：①有明确的可导致胎儿宫内窘迫的异常产科病史，以及严重的胎儿宫内窘迫表现[胎心<100·min-1，持续>5 min；和(或)羊水Ⅲ度污染]；②出生时有重度窒息，Apgar评分1 min≤3分，并延续至5 min时仍≤5分和(或)出生时脐动脉血气pH ≤7．0；③自主呼吸延迟出现，并且需要人工通气至少5 min。1.2 纳入标准 生后6 h内住院的足月新生儿(胎龄≥37周)。

1.3 排除标准 ①先天畸形；②先天性代谢异常；③宫内感染；④先天性心脏病；⑤中枢神经系统感染；⑥颅骨骨折；⑦母亲妊娠期间有高血压、糖尿病和胎盘功能异常。

1.4 知情同意 本研究方案经复旦大学附属儿科医院伦理委员会审批同意；获得患儿监护人知情同意。

1.5 研究对象的收集 本研究为前瞻性设计，在6个月内三级甲等医院新生儿病房，在保证募集足月窒息新生儿连续病例的基础上，收集符合上述纳入和排除标准的足月重度窒息新生儿连续病例。

1.6 床旁VEEG记录 采用Galileo NT床旁VEEG仪，按照国际10～20系统安放9导头皮电极(FP1、FP2、C3、C4、T3、T4、O1、O2和Cz)。同时增添6导脑外导联，包括左右眼动、下颌肌动、呼吸及心电监测。安静自然状态下描记，标记监测中的各种状态及事件，回放时根据需要进行各种导联方式分析，一次检测时间为2～3 h，至少监测到一个完整睡眠周期。监测前清洁新生儿头皮，使头皮电极电阻<10 kΩ，走纸速度为15 mm·s-1，行觉醒睡眠全过程描记。除生后6 h内VEEG监测不强求环境因素外，其余VEEG监测时间安排在中午或夜间，选择环境比较安静，无关操作较少的时间段完成。

1.7 新生儿异常VEEG诊断标准 基于生后6 h内VEEG作为分析素材。

1.7.1 以文献[4]作为背景异常分级标准(称为A标准) 轻度异常：背景活动成熟轻度延迟，即与实际孕龄相比，非连续图形或交替图形轻度不连续；与孕龄相适应的波形或节律轻度缺乏，或与孕龄不相适应的不成熟波形轻度延迟消失；局灶性电衰减。中度异常：与实际孕龄相比，背景活动中度不连续(爆发间隔时间>20 s，但均<60 s)；与孕龄相适应的波形或节律缺乏，或与孕龄不相适应的不成熟波形明显延迟消失；半球间持续不对称和(或)不同步，≤整个记录的50%；持续普遍性电压降低，在所有状态下背景活动<25 μV。重度异常：与实际孕龄相比，背景活动明显不连续(爆发间隔时间>60 s)；半球间过度不同步和(或)不对称，>整个记录的50%；严重低电压(所有状态<5 μV)；爆发-抑制。

1.7.2 以文献[2]作为背景异常分级标准(称为B标准) 轻度异常：与实际孕龄基本符合的背景模式，包括轻度异常脑电活动，如轻度半球间不对称，轻度电压降低。中度异常：爆发间隔的不连续电活动<10 s，清晰的半球活动不同步或者不对称。重度异常：爆发间隔的不连续部分10～60 s，重度电压抑制，睡眠觉醒周期消失。不活跃EEG：背景电活动<10 μV，爆发间隔的不连续电活动>60 s。

1.7.3 发作性异常放电标准 一阵尖波(包括α发放、节律性θ、δ)持续≥5 s，为发作性异常放电[5]，无论是否伴随临床发作。发作性放电的频率包括，少见：占整个记录时间<5%，常见：占整个记录时间～30%；惊厥持续状态：占整个记录时间>30%。

1.7.4 发作性异常放电分类 分为惊厥发作和电发作[6]。

1.8 分组及界定 单纯背景异常组：背景异常不伴发作性异常放电；背景异常伴发作性异常放电组；发作性异常放电不伴背景异常组。

1.9 随访及随访内容 于生后3和7 d行VEEG复查，3和6月龄行EEG复查。3月龄来院行神经行为发育评估，结果未见明显异常者于6月龄电话随访；有异常者6月龄来院再行神经行为发育评估。神经行为发育评估包括：①生后7～14 d新生儿行为神经评估(NBNA)评分[7]：未应用镇静药的新生儿于生后7 d、应用镇静药物的新生儿在停用镇静药1周后在室温24～27℃和半暗的安静环境中进行；≥35 分为正常, <35分为异常；②3月龄行全身运动(GMs)质量评估[8]：正常GMs按发育历程，足月后6～9周龄至5 ～6 月龄为不安运动阶段，异常不安运动阶段分为不安运动缺乏和异常性不安运动；③3月龄行0～6岁发育筛查测验(DST)评估：DST由复旦大学附属儿科医院研制，内容包括运动能区、社会适应能区和智力能区，在安静舒适测试环境中进行，3岁以下用发育商表示，分为3类：发育商<70为异常；～84为可疑；≥85为正常；④6月龄行贝利婴幼儿发展量表(BSID)评估：评估神经运动发育程度，<85分考虑精神运动发育迟缓。

1.10 盲法的实施 生后6 h内床旁VEEG由研究者(通过ASEPA-ASNA-CAAE脑电图水平测试)记录。为防止观察偏倚，生后6 h内、3和7 d床旁VEEG，3和6月龄EEG由神经内科主治医师及以上职称(EEG专业)人员判读，NBNA、GMs、DST和BSID评估由具有相关专业资格的人员完成。VEEG(EEG)和神经行为发育评估均在不提供研究对象相关临床资料的情况下完成。

1.11 统计学方法 计数资料以百分比表示。率的显著性采用精确Fisher′s检验。P<0.05为差异有统计学意义。采用SPSS 14.0软件进行统计分析。

2 结果

2.1 研究对象募集 足月重度窒息新生儿的纳入和排除流程见图1。

图1 足月重度窒息新生儿纳入和排除流程图

Fig 1 Inclusion and exclusion of full-term newborns with severe asphyxia

2.2 基线资料 2009年3～9月复旦大学附属儿科医院新生儿病房足月重度窒息新生儿连续病例48例进入分析，其中男26例，女22例；孕周37～41.5(39.6±1.33)周；出生体重2 370～4 350(3 207±459)g。

入院后首次VEEG平均开始记录时间为生后(5.2±1.0)h，9例VEEG无异常；39例异常，其中20例有惊厥发作。患儿住院期间均接受相应支持治疗，有惊厥频繁发作者接受镇静药物治疗。存活出院39例；9例院内死亡，死亡原因均为中枢性呼吸衰竭和多器官功能衰竭。

2.3 不同组别生后6 h内VEEG表现

2.3.1 单纯背景异常组 入组11例。3例VEEG表现为背景活动轻度延迟(<2周)，交替波形轻度不连续。1例表现为背景活动不连续(爆发间隔时间>20 s，但均<60 s)；半球间电活动不同步，≤整个记录的50%。 2例表现为爆发抑制模式。3例表现为严重低电压电活动。2例表现为持续电平坦>60 s，伴少量低电压电活动。①按照A标准：轻度异常3例，中度异常2例，重度异常6例。②按照B标准：轻度异常3例，重度异常2例，不活跃EEG 6例。

2.3.2 背景异常伴发作性异常放电组 入组28例。①按照A标准：轻度异常21例，中度异常6例，重度异常1例。②按照B标准：轻度异常13例，中度异常11例，重度异常3例，不活跃EEG 1例。

2.3.3 发作性异常放电不伴背景异常组 本研究未发现背景正常同时伴有发作性异常放电患儿。

2.4 随访 39例患儿存活出院。3月龄随访35例，4例失访。10例3月龄复查异常患儿于6月龄时来院随访EEG和BISD；25例3月龄未见明显异常患儿电话随访，家长述患儿神经行为发育与同龄儿童无明显差异。

2.4.1 EEG随访结果 3 d VEEG异常27/43例，7 d VEEG异常8/40例，3月龄EEG异常10/35例，6月龄EEG异常7/10例(图2)。

图2 3 d、7 d、3月龄和6月龄EEG随访结果

Fig 2 Results of EEG follow-up at 3 d, 7 d, 3 months and 6months

Notes 1)Patients were followed up by telephone when their EEG were normal at 3 months

2.4.2 神经行为发育评估总体不良结局 本研究6月龄预后不良患儿共4例(图3)。4号患儿(指进入分析的患儿编号，由作者编排的自然序号)生后6 h内VEEG主要表现为持续普遍性电压降低(<25 μV)，可见50～150 μV尖波、尖慢波阵发，发作后可见电压降低，电活动减慢，7～14 d NBNA评分，3月龄EEG，6月龄BSID、EEG均异常，考虑精神运动发育迟缓。25号患儿生后6 h内VEEG主要表现为睡眠周期消失，以5～15 μV低电压活动为主，7～14 d NBNA评分，3月龄DST、GMs和EEG，6月龄BSID和EEG均异常，高度提示脑性瘫痪可能。26号患儿生后6 h内VEEG主要表现为爆发抑制模式，7～14 d NBNA评分，3月龄DST和EEG，6月龄BSID和EEG均异常，考虑精神运动发育迟缓。36号患儿生后6 h内VEEG主要表现为背景活动成熟轻度延迟，交替图形轻度不连续(<5 s)，可见80～100 μV尖波、尖慢波阵发，发作后电压降低且电活动减慢持续3～5 s，7～14 d NBNA评分，3月龄DST和EEG，6月龄BSID和EEG均异常，考虑精神运动发育迟缓。

2.4.3 不同背景异常分级标准分组的随访结局(表1) A和B标准的单纯背景异常组和背景异常伴发作性异常放电组的神经行为发育结局见表1。比较A和B标准与神经行为发育结局相关性时，将单纯背景异常组和背景异常伴发作性异常放电组合并分析，将B标准中不活跃EEG并入重度背景异常组分析。

轻度背景异常：按A标准，1/24例神经行为发育异常；按B标准，0/16例神经行为发育异常；A和B标准的差异无统计学意义，χ2=0.684，P=1.000。

中度背景异常：按A标准，5/8例神经行为发育异常或死亡；按B标准，3/11例神经行为发育异常或死亡；A标准预后不良发生率高于B标准，但差异无统计学意义，χ2=2.358，P=0.181。

重度背景异常：按A标准，7/7例神经行为发育异常或死亡；按B标准，10/12例神经行为发育异常或死亡；A和B标准的差异无统计学意义，χ2=1.034，P=0.509。

图3 神经行为发育评估结局

Fig 3 The results of neurobehavioral development assessment

Notes The numbers indicated in different graphics were the natural numbers of patients who were included in the analysis

表1 EEG背景异常A和B分级标准与神经行为发育结局关系(n)

Notes Dead patients in red , abnormal neurobehavioral development in blue

3 讨论

脑缺氧缺血导致的脑损伤可表现为惊厥发作，而惊厥可进一步导致大脑能量供应无法满足需求[9]，频繁惊厥会加重脑损伤。新生儿惊厥发作形式多样，且不完全和不典型，常表现为微小发作，包括眨眼、咀嚼、眼睛斜视和自主神经改变等。有研究认为仅依靠临床观察诊断惊厥发作，常易导致误诊[10，11]。惊厥发作的EEG表现和临床表现的一致性也较差[12]。并且在临床实际工作中，约60%的惊厥为亚临床发作，如果没有持续的脑电监测，仅靠临床观察很难发现亚临床发作[2]。临床上常将VEEG的结果作为新生儿惊厥诊断的金标准。本研究利用床旁VEEG于生后6 h内监测重度窒息新生儿脑电功能，发现28例患儿有临床惊厥发作，其中8例仅表现为发作性异常放电，临床未同步伴随惊厥发作。

本研究中未发现发作性异常放电不伴背景异常的重度窒息新生儿，可能原因为围生期脑缺氧缺血使脑组织不能维持其正常的有氧代谢，并且在缺氧状态下乳酸蓄积，无氧酵解增加，使大脑两侧或一侧的脑功能出现障碍，EEG主要表现在背景波电压抑制和成熟障碍，并不伴有发作性异常放电。也可能与样本量较小有关。

大脑的脑电功能在疾病急性期后，脑电功能向正常恢复，本研究中对于生后6 h内异常VEEG的重度窒息新生儿，于生后3 d、7 d、3月龄和6月龄进行复查(图2)，异常EEG的比例明显减少，EEG记录呈现出一个逐渐的脑电功能恢复趋势。至生后6月龄EEG仍异常者7例，其中4例存在神经行为发育异常。提示大多数重度窒息新生儿脑电功能在生后6个月内可基本恢复，脑电功能未恢复的重度窒息新生儿神经行为发育预后不良可能性较大。

多数研究支持急性期EEG不活跃高度预示短期预后不良[13]。足月新生儿生后6 h内VEEG出现爆发抑制模式或者持续低电压背景活动提示神经行为发育异常甚至死亡[14]，而不伴发作性异常放电的轻度背景异常EEG提示预后良好。本研究中，按B标准的单纯背景异常组不活跃EEG短期内死亡6/6例，按A和B标准的单纯背景轻度异常的预后均较好。对于发作性异常放电伴轻度背景异常,A和B标准的预后均较好(分别为20/21例和13/13例)；重度背景异常的预后均较差(分别为1/1例和2/3例)，而且EEG持续异常至6月龄。与既往研究[15，16]结论较为一致。提示EEG背景异常的程度与持续时间对预后具有较高的预测价值。

对于单纯背景中度异常和发作性异常放电伴中度背景异常，A和B标准分级的不良预后发生率有所不同(分别为5/8例和3/11例)，但差异无统计学意义，可能与样本量较小有关。在新生儿窒息EEG与预后相关性研究中，对于中度异常EEG与预后相关性多有争议，一般认为中度异常EEG对预后的预测价值较低，动态复查EEG可提高其预测价值[17，18]。本研究结果显示，无论是A抑或B标准，中度背景异常对预后结局的预测均不如轻度和重度背景异常，提示中度背景异常患儿应动态随访，提高其预后预测价值；也可能是由于中度背景异常分级标准中，关于爆发间隔时间以及低电压界定的差异所致。A标准中，中度异常定义为爆发间隔时间>20 s，但均<60 s；低电压为在所有状态下背景活动<25 μV。而B标准中，中度异常中定义爆发间隔时间<10 s。两种分级方法对于中度背景异常判断标准不同，使相应分级中患儿的频数有一定差异，患儿预后不良比例有所不同。从本研究近期神经行为发育预后结果看，中度背景异常A标准预后不良发生率高于B标准，初步提示A标准较B标准可能更接近于预后结局。

本研究中，3和7 d、3和6月龄的VEEG(EEG)结果判读和神经行为发育随访内容均由研究者以外的具有经验的专业资质人员完成，避免了观察偏倚。病例的连续性收集避免研究对象的选择偏倚。新生儿异常VEEG的分级方法较多，目前尚无公认的标准，A标准中也包括了阵发性放电的标准，但缺少定量的描述，在阵发性异常放电的标准上采用了文献[5]中的定量标准，便于对结果进行更为客观地评价。随访采用了NBNA评分(7～14 d)、DST、GMs(3月龄)和BSID(6月龄)全面地评估了神经行为发育预后。本研究在设计上对应用镇静药的观察对象在停用镇静药1周后进行7～14 d NBNA评分，尽量避免使用镇静药对NBNA评分产生的影响。在神经行为发育随访上，仅4/39例3月龄时失访，失访率10.3%。

本研究的不足之处和局限性：纳入病例数不够多，且随访期只有6个月。这可能影响神经行为发育不良预后的发生率并影响到预后的预测价值。在文献检索中还发现一些不同的EEG背景异常量化标准，如：Biagioni等[19]的研究将持续低电压定义为背景电活动波幅持续<20 μV；持续不连续背景定义为持续出现高波幅爆发和低电压间隔(<45 μV)；也有研究[18]定义不活跃EEG为大脑电活动<10 μV；低电压为波幅<10～50 μV，爆发抑制持续0.5～6 s后有低电压(<10～15 μV)。而本研究仅选取国内A标准和国际B标准进行对比分析，略显不足。

综上所述，生后6 h内VEEG的重度背景异常或不活跃EEG提示早期神经行为发育预后不良。相对于B标准，A标准的中度异常分级对预后不良预测价值更大。

致谢 十分感谢参加随访的儿童和家长对我们工作的信任和支持,对我院神经科、新生儿科和儿保康复科所有同仁在研究工作的精诚合作以及对于参与研究的所有评估者深表感谢。

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