早期微量喂养改善极低出生体重儿宫外生长与预后的半随机对照试验

吉山宝 陈桃英 贲晓明

部分早产儿不能行肠内喂养而需要长时间的静脉营养支持治疗。动物实验和人体研究均表明长期缺乏肠内营养会导致胃肠道结构紊乱和功能丧失，如肠黏膜纤毛缩短,DNA丢失,蛋白质含量和酶活性降低[1]。有研究表明，大鼠禁食3 d后即发生肠萎缩[2]。随着肠内营养的恢复，胃肠道的萎缩和功能紊乱可逐渐恢复[3]。

微量喂养即少量肠内喂养、早期肠道刺激和早期低热量喂养，喂养量一般为12～24 mL·kg-1·d-1[4]，是近年提出的新观念，临床上可纠正因缺乏肠内营养而导致的不良反应。为患病新生儿提供少量的肠内营养物质，对胃肠道形成刺激而对原发疾病无明显不良影响。目前已有多项RCT研究评估了微量喂养的预后，部分研究认为微量喂养能够显著改善早产儿的喂养耐受情况、肝功能、代谢相关性骨病和体重增长情况，并可缩短平均住院时间[5～7]。

早期微量喂养目前在中国已逐渐开展，本研究的目的在于通过前瞻性设计的对照试验观察早期微量喂养对极低出生体重儿(VLBWI)生后6周宫外生长状况的影响，为VLBWI早期微量喂养提供依据。

1 方法

1.1 纳入标准 ①NICU收治的早产儿；②出生体重<1 500 g；③日龄<72 h；④有呼吸窘迫综合征需机械通气>48 h；⑤尚未开始肠内喂养。

1.2 排除标准 严重胃肠道疾病、先天性胃肠道畸形及有外科手术史者。

1.3 分组 纳入对象根据单双病床号分为早期微量喂养组和对照组。

1.4 干预措施 早期微量喂养组进行静脉营养同时，微量喂养自生后第3天开始，出生体重<1 000 g的早产儿予0.5 mL·h-1，出生体重≥1 000 g者予1 mL·h-1，直至辅助通气结束。之后肠内喂养量自1 mL·h-1开始渐增至过渡为完全肠内营养，增加速度取决于患儿的耐受情况，一般情况下每8～12 h增加1 mL。

对照组在辅助通气期间仅予静脉营养，通气结束后肠内喂养量自1 mL·h-1开始，具体方案同早期微量喂养组。

两组VLBWI肠内喂养均采用早产儿配方乳喂养，每小时经鼻饲管喂养1次。两组使用静脉营养液的成分相同，由氨基酸溶液、10%葡萄糖溶液、电解质、矿物质和微量元素及20%的脂肪乳剂混合配制而成。静脉营养自生后第2天开始，并且逐渐加量以满足生长发育的需要。

1.5 观察指标 ①一般情况：出生体重、胎龄和新生儿临床危险指数(CRIB)评分等。②观察时点开始后6周的总能量摄入量。③生长指标：生后第1天和6周时两次测量体重、头围、中臂围和肱三头肌皮肤皱褶厚度。④每周经股静脉采血，监测血清总胆红素、结合胆红素、碱性磷酸酶和转氨酶水平，记录6周内的峰值；经皮胆红素水平于生后2周内每日监测，记录总光疗时间。⑤脓毒症发生率：血、脑脊液或尿液微生物培养阳性的例数。⑥四肢末梢采血0.2 mL检测并记录CRP>10 mg·L-1的总天数，辅助通气期间或怀疑脓毒症者每日监测1次，余患儿每2天检测CRP 1次。⑦喂养耐受情况：过渡到完全肠内营养(奶量达到150 mL·kg-1·d-1)和静脉营养的天数。⑧持续气道正压通气的天数、吸氧时间及住院天数。⑨喂养相关并发症，包括腹胀、含胆汁的呕吐物或胃回吸物、血性呕吐物或胃回吸物、坏死性小肠结肠炎(NEC)和吸入性肺炎的发生率。

1.6 知情同意和伦理 本研究经无锡市儿童医院和南京医科大学附属南京儿童医院伦理委员会审核同意。鉴于本研究为两组不同干预和检测项目的对照观察，研究前需向患儿监护人描述本研究的目的和实施过程，并取得书面知情同意。

2 结果

2.1 一般情况 2007年1月至2009年1月无锡市儿童医院和南京医科大学附属南京儿童医院NICU符合纳入标准的早产儿60例，其中家长在了解本研究目的和实施过程的前提下拒绝参与本研究8例，余52例患儿监护人均签署书面知情同意书参与本研究。未完成观察时点主动出院9例，分组后发现消化道畸形3例，研究对象的纳入和排除流程见图1。早期微量喂养组(18例)，对照组(22例)入组时的胎龄、出生体重和CRIB评分差异无统计学意义(表1)。

图1 研究对象的纳入及入组干预前后排除流程图

Fig 1 Study participants according to the inclusion and exclusion criteria

表1 两组早产儿一般情况比较

Notes BW:birth weight; GA:gestational age

2.2 两组生后6周内总能量摄入与生长水平比较 早期微量喂养组生后6周内总能量摄入显著高于对照组，平均差异为261.1 kJ·kg-1(6.3 kJ·kg-1·d-1)，P=0.03。早期微量喂养组生后6周时点体重增长值显著高于对照组，两组差异为120 g，P=0.02。早期微量喂养组生后6周时点头围增长值显著高于对照组，平均差异为0.6 cm，P=0.04；中臂围增长值略高于对照组，两组差异为0.30 cm,P=0.48；三头肌皮肤皱褶厚度增长值略高于对照组，平均差异为0.3 mm,P=0.51(表2)。

2.3 两组肝功能指标与细菌感染比较 两组患儿生后6周内肝功能指标与黄疸持续时间差异无统计学意义。早期微量喂养组生后6周内脓毒症发生率显著低于对照组(P=0.03)。血培养：早期微量喂养组凝固酶阴性葡萄球菌5例、肠球菌1例、金黄色葡萄球菌1例、大肠埃希菌1例、溶血性链球菌1例及曲霉菌1例；对照组凝固酶阴性葡萄球菌14例、金黄色葡萄球菌6例。早期微量喂养组CRP阳性(>10 mg·L-1)持续时间显著低于对照组，P<0.05(表3)。

GroupTrophicfeeding(n=18)Control(n=22)Energyintake/kJ·kg-1·d-1387.0±70.3380.7±85.41)Weight/g1830±3521710±4032)Circumferenceincrease/cm2.2±0.41.6±0.43)Mid-armcircumferenceincrease/cm1.55±0.151.25±0.284)Tricepsskinfoldthicknessincrease/mm2.5±0.52.2±0.75)

Notes 1)t=2.38,P=0.03;2)t=2.43,P=0.02;3)t=2.32,P=0.04;4)t=0.71,P=0.48;5)t=0.06,P=0.51

GroupTrophicfeeding(n=18)Control(n=22)PMaximumserumconjugatedbilirubinlevel/μmol·L-129±631±60.5Maximumserumtotalbilirubinlevel/μmol·L-1220±14211±210.4MaximumserumALPlevel/U·L-1960±131911±1430.6Maximumserumalaninetransaminaselevel/U·L-130±546±80.3Durationofjaundice/d34±832±80.5Cultureconfirmedsepsis(n)10200.03CRP>10mg·L-1/d2.2±1.24.5±1.7<0.05

2.4 两组静脉营养与喂养耐受比较 早期微量喂养组需要静脉营养的时间和过渡到完全肠内营养的时间均显著少于对照组，P均为0.033(表4)。

2.5 两组辅助通气与住院时间比较 两组生后6周内辅助通气时间差异无统计学意义，P=0.4。早期微量喂养组需氧时间和平均住院时间均显著少于对照组，P分别为0.02和0.03(表4)。

2.6 两组喂养相关并发症发生率比较 早期微量喂养组生后6周内各种喂养相关并发症(腹胀、呕吐、NEC及吸入性肺炎)的发生率与对照组差异均无统计学意义，P均>0.05(表5)。

GroupTrophicfeeding(n=18)Control(n=22)PParenteralnutrition/d21.3±4.331.8±7.80.03Timetofullenteralfeed-ing/d23.6±2.435.6±6.40.03Assistedventilation/d13.9±3.119.8±7.60.4Supplementaloxygen/d24.5±5.246.0±17.00.02Durationofhospitalization/d68.3±6.590.8±18.20.03

表5 两组生后6周内各种喂养相关并发症发生率比较(n)

Tab 5 Comparison of feeding associated complications within 6 weeks after birth between two groups(n)

GroupTrophicfeeding(n=18)Control(n=22)χ2PAbdominaldistension640.280.30Bilestainedgastricvom-its16150.120.15Bloodstainedgastricvomits260.210.26Necrotisingenterocolitis120.681.0Aspirationpneumonia00--

3 讨论

本研究采用单双病床号进行分组，为半随机对照试验，存在一定的病例选择偏倚；尽管两组出生体重差异无统计学意义(P=0.06)，但对照组出生体重要高于早期微量喂养组；两组干预后分别有4和5例未完成观察时间的指标主动出院，可能会对本研究结果有一定影响。

近年来有越来越多的低出生体重儿(ELBWI)采用微量喂养，研究发现，早期微量喂养有利于早产儿胃肠道血流的供应，刺激血清胃肠激素水平，促进胃电活动和胃肠动力[7]。本研究结果显示，早期微量喂养组的总能量摄入和多个生长发育指标均显著高于对照组。两组肝功能指标和光疗时间差异无统计学意义，这与胡颦等[8]的研究结果一致。早期微量喂养能够减少VLBWI对静脉营养的需求和缩短过渡到完全肠内营养的时间，早期微量喂养组静脉营养时间较对照组平均减少9 d，与既往的研究结论一致[4]。早期静脉营养的VLBWI易发生脓毒症，一方面是由于其对免疫功能的干扰作用，另外是由于静脉内套管成为潜在的细菌繁殖及侵入处[9]。本研究早期微量喂养组脓毒症的发生率显著低于对照组，与文献报道较为一致。

本研究证实早期微量喂养相关的并发症如NEC的发生率与对照组接近，与Mclure等[10]的研究结果一致。但也有研究认为早期微量喂养持续时间及加量速度可能是早产儿发生NEC的危险因素[11]。本研究结果显示，早期微量喂养的VLBWI似乎更易发生某些胃肠道并发症，如腹胀、含胆汁的呕吐物或残留物等，但发生率差异无统计学意义，鉴于纳入样本量较小，检验效能较低，明确结论有待进一步研究。

本研究发现，早期微量喂养的VLBWI需氧天数较少，可能与乳汁中含有的有利于肺发育的成分有关，具体原因有待进一步研究。早期微量喂养对多种临床转归的影响可能是多种机制共同作用的结果[10]，可能的机制包括：能量摄入增加；乳汁中含有营养胃肠道的物质，如谷氨酸盐、精氨酸及胰岛素样生长因子；胃肠道动力作用；肠内营养激素释放等[12]。

总之，早期微量喂养可帮助VLBWI更早和更快的建立全肠道营养，缩短肠道外营养使用时间，并减少并发症，可能有利于VLBWI疾病康复和促进生长的作用。

本研究的不足之处和局限性：①纳入的样本量较少，明确结论有待扩大样本量进一步研究明确；②研究周期较短，出院后未进行随访，仅限于近期预后的判断。

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