儿童哮喘的管理和治疗的热点问题

PeterVanAsperen 教授江载芳 教授申昆玲 教授向莉 副教授

申昆玲教授 支气管哮喘是目前儿童慢性呼吸系统疾病中患病率最高的病种之一，流行病学调查显示在世界许多国家和地区儿童哮喘患病率均呈逐年增高趋势。中国大陆在2000年的流行病学调查数据显示，儿童哮喘累积患病率为0.25%～4.63%(平均1.97%)，相比于1990年的累积患病率0.11%～2.03%(平均1.00%)而言，平均上升了64.8%。

2008年10月，《中华儿科杂志》发表了最新修订的中国儿童支气管哮喘诊断与防治指南(简称中国指南)，该指南是在中国2003年修订的儿童支气管哮喘防治常规(试行)的基础上，参照近年国内外发表的哮喘防治指南和相关的循证医学证据，并结合中国儿科临床实践的特点重新修订，对中国儿童哮喘的治疗和管理提出了最新的指导性建议。

我们非常荣幸地邀请到Asperen教授参加由《中国循证儿科杂志》编辑部组织的有关儿童哮喘治疗和管理热点问题的专家对谈，重点将围绕儿童哮喘药物治疗的循证医学证据进行讨论。

江载芳教授 在哮喘患儿中进行的大样本RCT研究较少，目前有关儿童哮喘治疗的建议有很多来源于成年人或青少年以及年长患儿的研究，由于儿童哮喘与喘息性疾病的病理生理特点和临床特征随着年龄增长有很大的可变性，因此需要获得更多有关儿童哮喘的循证医学证据，来指导这一特殊年龄组人群的哮喘治疗，尤其是小年龄哮喘患儿的治疗。

评估哮喘病情严重程度是确定治疗方案的前提。根据全球哮喘防治创议(GINA)2006年修订的指南内容，中国指南也进行了相应的修订，其中对哮喘病情严重程度分级进行了调整，尤其对患儿在治疗后病情控制水平上进行分级，对于哮喘控制治疗方案的调整是很重要的，目前临床实践也是按照哮喘控制评估进行治疗方案的调整。Asperen教授，对于应用这种新的方法来评估哮喘病情的严重程度，应该把握哪些关键点？

Asperen教授 一方面是哮喘患儿病情严重程度的分级，另一方面要评估间歇期病情的严重程度。在哮喘急性发作期，根据发作症状和体征的严重程度，可分为轻、中、重度和危及生命的哮喘急性发作。在评估急性发作期严重程度时，要注意两个问题：一是肺功能检查对于评估急性哮喘发作时严重程度的作用是有限的，这是由于受到儿童年龄小和用力呼气配合程度差的影响，不容易得到可靠的肺功能检查结果；二是急性发作期的严重程度和病情间歇期的严重程度之间无相关性，因此不应该将急性期严重程度作为预防性治疗的依据。

江载芳教授 对于您提到的肺功能检查在临床应用的情况，在5岁以下患儿，要获得客观反映气流受限的肺功能指标的确不易做到，尤其是最大用力呼气流量容积曲线(MEFV)的测定方式不易被小年龄患儿掌握。北京儿童医院肺功能室已应用脉冲振荡(IOS)肺功能检测方法来测定气道阻力，只需患儿采用正常潮气呼吸的方式来配合测定即可，对于不能掌握MEFV测定方法的小年龄患儿(如3～6岁)，是一种选择。

向 莉副教授 IOS肺功能测定技术现在主要应用于不能配合MEFV测定方法的小年龄患儿，对于部分哮喘急性发作期的年长患儿，为了减少MEFV测定方法所带来的不适，也采用IOS肺功能检测方法来测定气道阻力。北京儿童医院曾对88例哮喘患儿进行了两种方法的测定和比较，发现IOS肺功能检测方法检测的外周弹性阻力(X5)和外周阻力指标(Rp)与MEFV各通气功能指标间呈显著的负相关，同时发现哮喘急性发作期患儿X5和Rp显著高于非急性发作期和缓解期患儿。国内有研究应用IOS肺功能检测方法进行支气管舒张试验，发现以IOS参数的气道总阻力(Zrs、R5)下降≥20%，X5下降≥30%作为支气管舒张试验阳性有较高的敏感度和特异度。

Asperen教授 是的，一些新的肺功能检测技术已应用于儿科临床，但还需要更多的临床研究证据来证实这些技术的适用性。

对于病情处于间歇期(非急性发作期)的哮喘严重程度的评估，澳大利亚悉尼大学WESTMEAD儿童医院呼吸科应用澳大利亚哮喘管理指南建议的评估标准，将其分为偶发间歇性发作、频发间歇性发作、轻度持续性发作、中度持续性发作和重度持续性发作5个级别。间歇性和持续性发作间的界定是以在两次哮喘发作(或者哮喘恶化)之间是否仍然出现日间和夜间症状来划分，如果在两次哮喘恶化间没有任何症状的临床表型视为间歇性发作，如果在哮喘恶化的间期仍有日间和(或)夜间症状的临床表型则为持续性哮喘。间歇性发作又进一步分为偶发间歇性发作和频发间歇性发作，如哮喘急性发作症状轻微而短暂，并且发生的频率为每4～6周1次，属偶发间歇性发作；如哮喘急性发作的频率为1个月>2次，则评估为频发间歇性发作。轻、中和重度持续性哮喘发作的区分是根据哮喘急性加重时对活动和睡眠的影响程度以及急性加重间期日间、夜间症状的频率作为评估依据。病情间歇期哮喘严重程度的分级评估标准不仅是制定哮喘分级治疗方案的依据，也可以作为评估哮喘控制状况的标准。

申昆玲教授 正如江教授所言，儿童哮喘在其自然病程表现上随着年龄的增长具有很大的可变性，尤其是肺功能检查和检测其他哮喘炎症指标都很困难，因此，排除其他原因所致反复喘息的鉴别诊断和哮喘诊断性治疗的应用在年幼哮喘患儿的诊断中非常重要。

中国指南中有关哮喘急性发作期严重程度的分类与Asperen教授提到的基本相同，所不同的是在澳大利亚哮喘管理指南中，非急性发作期的间歇性发作被细分为偶发和频发两个级别，中国指南中对间歇性发作不做细化。将间歇性发作的哮喘细化分级的好处可能是对于确定间歇性发作患儿中的哪些类型需要预防性治疗有了明确的界定，如是频发间歇性发作患儿就要考虑预防性治疗，而偶发间歇性发作患儿仅需缓解症状的治疗。从规范间歇性发作患儿是否需要应用控制类药物治疗的角度考虑，这种分级方法值得借鉴。

另外，对于肺功能指标在非急性发作期哮喘严重程度分级中的作用，两个国家专业医师的认识角度可能有所不同。澳大利亚哮喘管理指南中，间歇期哮喘严重程度的5个级别主要以症状发生的频率和活动受限程度作为评估指标，并不一定强调需要将肺功能指标作为判定标准。但在中国指南中，在未经规范治疗的初诊哮喘患儿严重程度的4个分级中，对于5岁以上患儿肺功能状况所处的范围进行了界定，并指出患儿只要具有某级严重程度的任一项特点，就将其列为该级别。虽然儿童肺功能与哮喘严重程度相关性的程度受到儿童用力呼吸配合因素的影响，但是对于年长患儿，判断气流受限程度的唯一客观指标为肺功能，在应用这个指标时，应结合临床情况综合考虑，合理应用肺功能指标对于制定治疗方案也很重要。

江载芳教授 有关儿童哮喘控制治疗方案，目前采用的阶梯治疗方案也大都是源于GINA(2006)修订的指南，对于不同严重程度分级的哮喘采用分级治疗方案及定期的监测和评估，然后对治疗方案进行相应的调整。对于儿童哮喘分级治疗方案，请Asperen教授介绍一些澳大利亚的治疗指南和循证医学证据。

Asperen教授 根据澳大利亚哮喘管理指南建议，偶发间歇性发作的哮喘患儿仅需在发作期给予治疗，应用短效β2受体激动剂和短期口服糖皮质激素(OCS)治疗，也可在最初出现哮喘发作或上呼吸道感染征象时给予短疗程的白三烯受体拮抗剂(LTRAs)治疗，以减轻哮喘症状。

频发间歇性发作的哮喘患儿可应用规律的预防性治疗，以减少哮喘症状，包括LTRAs、色甘酸类或低剂量吸入性糖皮质激素(ICS)，并且通常仅需在冬季应用以上预防性治疗方案。有关间歇性哮喘急性发作时间歇应用OCS的疗效，现有的循证医学证据显示：①因病毒感染诱发喘息而导致急诊就医的学龄前患儿，应用OCS无效；②急诊哮喘患儿OCS治疗3和5 d的疗效相似；③对于间歇性急性哮喘发作的学龄前患儿，家长自行给予OCS治疗无效，但对于6～14岁患儿，家长自行给予OCS治疗有效；④有关间歇应用ICS 和 LTRAs疗效比较的临床研究显示，LTRAs和布地奈德治疗方案在改善无症状天数和健康照护方面均有效，但布地奈德在降低哮喘严重程度方面更加有效。

向 莉副教授 预防性治疗中应用的LTRAs和ICS也是我们目前常用的控制治疗药物。那么，当您在选择ICS控制治疗方案时，ICS的剂量和吸入剂的剂型选择上是如何掌握的呢？

Asperen教授 根据现有的循证医学证据，澳大利亚儿童哮喘管理指南建议频发间歇性和轻度持续性发作的哮喘患儿应使用规律的预防性药物治疗，首选低剂量ICS(通常初始剂量为氟替卡松或丙酸倍氯米松200 μg·d-1，或相当疗效的其他ICS如布地奈德400 μg·d-1)，或选用色甘酸类，或LTRAs，当应用色甘酸类或LTRAs治疗后未达到哮喘控制，应考虑换用低剂量ICS。中、重度持续性发作的哮喘患儿应用ICS预防性治疗的初始剂量应采用小剂量，如果哮喘未达到控制，可应用小剂量ICS联合一种症状控制类的药物(包括长效β2受体激动剂即LABA、茶碱或LTRAs)，或增加ICS剂量(氟替卡松或丙酸倍氯米松250～500 μg ·d-1或布地奈德600～800 μg·d-1)。

对于吸入装置的选择，<4岁患儿建议采用经面罩型小容量储雾罐吸入气雾剂；～6岁患儿采用经口器型储雾罐吸入气雾剂，储雾罐容量可大可小；>6岁患儿选用都保、准纳器或autohaler装置的剂型；>8岁患儿可直接吸入气雾剂。

向 莉副教授 有关吸入装置的选择，在我们的临床应用中，对于严重急性发作的哮喘患儿和哮喘发作小年龄患儿，由于受到年龄或病情严重程度所致的主动吸入配合依从性较差，采用雾化吸入方法是一种有效的选择。有些临床医生在预防性维持治疗时给予雾化ICS的方式，并且疗程较长，Asperen教授对这种治疗方案有何评价？

Asperen教授 有关小年龄患儿预防性药物治疗吸入装置的选择，建议采用经储雾罐吸入气雾剂的方法，由于大多数哮喘患儿采用此法有很好的效果，为了避免ICS的不良反应，不建议长时间应用雾化吸入作为预防性治疗。

申昆玲教授 呼吸道病毒感染是诱发小年龄患儿喘息最为常见的病原，也是慢性哮喘患儿出现急性加重的主要诱发因素之一。我们在临床和实验室的研究也证明RSV感染所致毛细支气管炎患儿急性期鼻咽分泌物、血和尿中的白三烯水平增高，LTRAs对于病毒诱发喘息有抑制作用。请Asperen教授介绍一下LTRAs在哮喘治疗中的作用以及LTRAs和ICS疗效比较的临床研究结果。

Asperen教授 LTRAs(如孟鲁司特)可以作为2～14岁患儿频发性间歇或轻度持续性哮喘发作预防性治疗的单一药物。一项纳入336例6～14 岁哮喘患儿用孟鲁司特5 mg·d-1治疗8周的双盲安慰剂对照RCT研究显示，孟鲁司特可改善FEV1、哮喘症状以及生活质量；另一项纳入689例2～5 岁哮喘患儿用孟鲁司特4 mg·d-1治疗12周的双盲安慰剂对照RCT研究显示,孟鲁司特组哮喘控制情况得以改善，表现为症状减少和缓解类药物的需求减少，上述两项试验孟鲁司特组不良事件发生率与对照组的差异均无统计学意义。一项纳入549例2～5岁间歇性哮喘急性发作患儿用孟鲁司特治疗12个月的双盲安慰剂对照RCT研究显示，孟鲁司特组哮喘急性发作程度较重的次数比对照组少，OCS的疗程比对照组短。

还有多项临床研究比较了LTRAs和ICS治疗儿童哮喘的疗效。一项纳入994例6～14岁轻度持续性发作哮喘患儿的双盲RCT研究，两组分别采用孟鲁司特5 mg或氟替卡松100 μg ，每日2次，治疗12个月，结果显示两组在哮喘症状缓解的天数上差异无统计学意义，但氟替卡松治疗组在肺功能改善、生活质量提高和β2受体激动剂应用的需求减少等观察指标上优于孟鲁司特治疗组。另一项双盲RCT研究纳入了285例6～14岁轻度持续性发作哮喘患儿，3组分别予孟鲁司特5 mg、氟替卡松100 μg和氟替卡松/沙美特罗，治疗48周，结果显示，疗效的排序为氟替卡松 >氟替卡松/沙美特罗> 孟鲁司特。另一项开放性试验纳入395例2～8岁间歇性或轻度持续性发作哮喘患儿，两组分别应用孟鲁司特4 或5 mg以及布地奈德0.5 mg雾化吸入，治疗52周，结果显示两组在距首次增加治疗的时间或距首次急性发作程度加重的时间上差异无统计学意义，但布地奈德治疗组哮喘急性发作更少、呼气峰流速水平更高、医患双方对于疗效的评价更好。

江载芳教授 哮喘的控制治疗是一个长期的过程，无论是采用何种炎症控制类药物用于预防性治疗，定期随访进行哮喘控制评估和不良反应的关注都很重要。因此，对长期应用药物治疗哮喘患儿的依从性和安全性始终是不应忽视的问题。

有关ICS的不良反应，2006年英国的一项研究报道显示，应用大剂量ICS的患儿中有1/4～2/3在敏感试验测试中，显示到达了肾上腺抑制的实验室判定标准。在2001年苏格兰西部的一家医院发生2例因过量使用氟替卡松导致的严重肾上腺皮质功能不全患儿，其中1例5岁女孩因呕吐1 d就诊，后出现进行性意识丧失和惊厥，9 h内死亡；4周后，她7岁哥哥因相同症状就诊，初始血浆皮质醇水平低于正常水平(225 nmol·L-1)，随后的肾上腺功能测试显示对低剂量synacthen表现严重受损的皮质醇反应(<30 nmol·L-1)。兄妹俩均接受氟替卡松治疗哮喘多年，且剂量高达2 mg·d-1。

Asperen教授 ICS是最有效的预防性治疗儿童哮喘的药物，但是目前尚无证据表明ICS对儿童哮喘自然病程有影响，ICS对于病毒诱发喘息的疗效尚不确定。有关ICS的不良反应，以氟替卡松为参考，当ICS的剂量超过200 μg 时，药物的量-效曲线将达到平台期，再增加药物剂量疗效不再提高，而药物不良反应发生率则会增加；当剂量>500 μg时，药物的不良反应发生率呈指数上升。ICS的局部不良反应(如声音嘶哑和鹅口疮等)不是主要的问题，潜在的全身不良反应(包括生长抑制、骨代谢和下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制)主要与经肺部吸收的药物剂量有关。

向 莉副教授 澳大利亚近年来随着LABA的上市，哮喘患儿开始应用LABA进行控制治疗。LABA在中国的临床应用也有类似的情况。除了中、重度慢性持续性发作哮喘患儿按照中国指南的建议选用ICS+LABA的联合治疗方案以外，部分在哮喘急性发作程度加重或哮喘恶化而就诊的患儿，在针对急性发作迅速缓解症状治疗的基础上，可选用ICS+LABA的治疗方案，以期获得更快缓解急性期症状的效果，有可能缩短急性期的病程。但对于某些在急性期应用了联合治疗的患儿，并非提示所有患儿的哮喘严重程度一定需要维持在这一治疗级别上进行长期的控制治疗。因此，基于以上目的，在应用治疗方案时应考虑在短期内(2～4周)进行再次评估，以决定进一步个体化的控制治疗方案。目前有关LABA在儿童哮喘治疗中的作用，有哪些循证医学证据以及潜在问题？

Asperen教授 在儿科应用LABA的临床研究较为缺乏，对于低剂量ICS治疗未达到控制的持续性发作哮喘患儿，建议可在ICS治疗基础上加用LABA。

比较ICS和ICS (等剂量) +LABA治疗方案疗效的Meta分析显示,在哮喘急性发作严重度、住院天数、无症状天数、缓解药的应用、生活质量和不良事件等观察指标上，两种治疗方案间的差异无统计学意义，但联合治疗方案可更好地改善FEV1。

比较ICS+LABA和ICS(剂量加倍)治疗方案疗效的Meta分析显示，在哮喘急性发作程度加重和住院天数等观察指标上，两种治疗方案间的差异无统计学意义，而联合治疗方案可更好地改善清晨和晚间呼气流速峰值(PEF)，并且身高的生长速率高于ICS剂量加倍的治疗方案。

应用LABA存在潜在的问题，LABA治疗至少持续3个月(联合或不联合ICS)疗效的Meta分析显示,LABA增加了住院和死亡的发生，OR值分别为2.6 (95%CI:1.6～4.3)和3.5(95%CI:1.3～9.3)。其中应用沙美特罗和福莫特罗发生住院和死亡的OR值分别为1.7(95%CI:1.1～2.7) 和3.2(95%CI:1.7～8.8)，而成人和儿童的OR值分别为2.0(95%CI:1.1～3.9)和3.9(95%CI:1.7～8.8)。

申昆玲教授 看来对于LABA在哮喘患儿治疗中的作用，还期待有更多临床研究来提供循证医学的证据指导治疗。运动诱发支气管痉挛是哮喘患儿普遍存在的问题，在治疗方面，目前有哪些循证医学证据？

Asperen教授 一项双盲安慰剂对照RCT研究比较了4种治疗方案(布地奈德、孟鲁司特、布地奈德+孟鲁司特和布地奈德+福莫特罗)在6～18岁运动诱发支气管痉挛患儿保护性方面的疗效，结果显示每种治疗方案均有保护运动诱发支气管痉挛的作用，其中孟鲁司特与布地奈德+孟鲁司特治疗方案的疗效相当，布地奈德与布地奈德+福莫特罗治疗方案相当，但前两种治疗方案的疗效优于后两种。

申昆玲教授 从您介绍的该研究可提示LTRAs在治疗运动诱发哮喘方面的优势，并且有多种有效的治疗方案可以提供运动诱发支气管痉挛的保护，多种治疗的选择有利于在临床上更加灵活的应用。另外，在临床上也不乏遇到经抗哮喘治疗后仍然有反复喘息症状的患儿，这些所谓的“难治性哮喘”患儿，应该如何分析，来寻找“难治性哮喘”的原因呢？

Asperen教授 我的建议是从几个方面来设问并回答：①哮喘的诊断正确吗?②哮喘的控制评估准确吗?③患儿治疗的依从性是否存在问题?④药物治疗装置有问题吗?⑤药物治疗方案能否优化? ⑥非药物干预的各个方面是否能改善?

申昆玲教授 看来诊断、病情严重程度和治疗依从性评估依然是分析“难治性哮喘”的几个关键点。

再次感谢Asperen教授将澳大利亚儿童哮喘管理指南和当前一些主要的儿童哮喘治疗方案的循证医学证据结合起来，为我们展示了目前儿童哮喘治疗方面的进展和存在的问题，让我们了解到澳大利亚哮喘管理指南的实用性，也使我们对哮喘分级的循证治疗方案有了更加深入的学习。