ＧＨＤ患儿使用ｒｈＧＨ治疗效果差的临床纠正

史定平

[摘要] 目的:找出GHD患儿使用rhGH治疗效果差的临床原因,及时纠正,保证疗效。方法:GHD患儿使用rhGH治疗,身高增长月平均<1 cm视为效果差。观察我门诊部2006年1月～2008年9月,使用rhGH治疗3个月的GHD患儿126例,剂量0.1 IU/(kg·d)。结果:筛出符合本组治疗效果差的标准30例,其中,男15例,女15例;rhGH治疗后,本组GHD患儿身高平均为139.6 cm[(130.6±35.6) cm];月平均增高0.77 cm,3个月为(2.4±0.6) cm。年龄:<7岁1例,月平均增高2.70 cm;7～12岁8例,月平均增高0.36 cm;13～15岁13例,月平均增高0.15 cm,复查甲状腺功能低下者5例;>15岁8例,月平均增高0.31 cm,复查甲状腺功能低下者4例。骨龄:<7岁4例,月平均增高0.67 cm,复查甲状腺功能低下者1例;7～12岁12例,月平均增高0.24 cm,复查甲状腺功能低下者8例;13～15岁11例,月平均增高0.18 cm,复查甲状腺功能低下者9例;>15岁3例,月平均增高0.43 cm。3个月复查甲状腺功能低下者共18例,继续给左旋甲状腺素片口服。结论:GHD患儿使用rhGH治疗效果差的临床原因主要有合并甲状腺功能低下,纠正甲状腺功能低下可以改善疗效。年龄和骨龄越大,治疗效果越差,正确的诊断及正确的治疗是关键,基因的多态性和遗传性可能对疗效有影响。

[关键词] GHD;疗效;甲状腺功能;骨龄;年龄

[中图分类号] R584.2+1[文献标识码]A [文章编号]1673-7210(2009)08(c)-021-03

Correcting of the poor therapeutic effect of rhGH in child patients with GHD

SHI Dingping

(Children Growth Expert Clinic, Beijing 100062, China)

[Abstract] Objective: To find out the reasons of poor therapeutic effect of rhGH in children with growth hormone deficiency (GHD), rectify in time and certify the treatment effectiveness. Methods: Children with GHD, undergoing rhGH, with the increase of body height less than 1 cm per month were considered as poor therapeutic effect. 126 children with GHD, undergoing rhGH for 3 months [0.1 IU/(kg·d)] in our outpatient department from January 2006 to September 2008 were observed. Results: Selected 30 children with poor treatment effectiveness, 15 were boys and 15 were girls. The mean body height of this group was 139.6 cm [(130.6±35.6) cm] after the treatment of rhGH. The increase of body height per month was 0.77 cm, per 3 months was (2.4±0.6) cm. 1 case aged smaller than 7 years old, the increase of body height per month was 2.70 cm; 8 cases aged 7-12 years old, the increase of body height per month was 0.36 cm, 5 cases were received examination of thyroid hypofunction; 13 cases aged 13-15 years old, the increase of body height per month was 0.15 cm, 5 cases were received examination of thyroid hypofunction; 8 cases aged bigger than 15 years old, the increase of body height per month was 0.31 cm; 4 cases were received examination of thyroid hypofunction; 4 cases' bone age was smaller than 7 years old, the increase of body height per month was 0.67 cm, 1 case was received examination of thyroid hypofunction; 12 cases' bone age was 7-12 years old, the increase of body height per month was 0.24 cm, 8 cases were received examination of thyroid hypofunction; 11 cases' bone age was 13-15 years old, the increase of body height per month was 0.18 cm, 9 cases were received examination of thyroid hypofunction; 3 cases' bone age was bigger than 15 years old, the increase of body height per month was 0.43 cm. There were 18 children received examination of thyroid hypofunction after 3 months, went on using combination to treat. Conclusion: The reasons of poor therapeutic effect of rhGH in children with GHD are combination of thyroid hypofunction. The rectification of the thyroid hypofunction can improve therapeutic effect. The more older age and bone age, the more bad the therapeutic effect in child with GHD. The juncture is correct diagnosis and therapy. The therapeutic effect will be affected by polymorphism and polymorphism of gene.

[Key words] Growth hormone deficiency; Therapeutic effect; Thyroid function; Bone age; Age

垂体性侏儒症(growth hormone deficiency,GHD)是导致儿童矮身材的重要原因,也是第一个被FDA批准可用重组人生长激素(recombined human growth hormone,rhGH)治疗的疾病,rhGH可以促进GHD患儿的身高增长[1]。在临床应用中,GHD患儿的身高增长有时不满意,应该及时找出治疗效果差的原因,及时纠正,保证疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择我门诊部2006年1月～2008年9月,使用rhGH治疗3个月的GHD患儿126例,GHD患儿使用rhGH治疗,身高增长月平均<1 cm视为效果差。筛出符合本组治疗效果差的标准30例,其中,男15例,女15例;年龄<7岁1例,7～12岁8例,13～15岁13例,>15岁8例。骨龄<7岁4例,7～12岁12例,13～15岁11例,>15岁3例。治疗前30例患儿中,查甲状腺功能低下者11例。给左甲状腺素片口服,根据甲状腺功能复查结果调整剂量。

1.2 方法

rhGH治疗前,10∶00前由专人测量身高3次取均值。治疗前身高平均为137.2 cm[(128.2±35.8) cm]。rhGH治疗剂量0.1 IU/(kg·d),每晚皮下注射,连续3个月。治疗期间嘱饮食、运动、睡眠注意事项。rhGH治疗后,10∶00前由专人测量身高3次取均值。3个月后全部患儿复查甲状腺功能。

2 结果

筛出符合本组治疗效果差的标准30例,其中,男15例,女15例;rhGH治疗后,本组GHD患儿身高平均为139.6 cm[(130.6±35.6) cm],月平均增高0.77 cm,3个月为(2.4±0.6) cm。

年龄<7岁1例,月平均增高2.70 cm;7～12岁8例,月平均增高0.36 cm;13～15岁13例,月平均增高0.15 cm,复查甲状腺功能低下者5例;>15岁8例,月平均增高0.31 cm,复查甲状腺功能低下者4例;骨龄<7岁4例,月平均增高0.67 cm,复查甲状腺功能低下者1例;7～12岁12例,月平均增高0.24 cm;复查甲状腺功能低下者8例;13～15岁11例,月平均增高0.18 cm,复查甲状腺功能低下者9例;>15岁3例,月平均增高0.43 cm。3个月复查甲状腺功能低下者18例,继续给左旋甲状腺素片口服。

3讨论

rhGH的治疗应答表现出3个特征,开始有较好的应答,然后随治疗时间进行性减弱,rhGH的剂量是主要的差异因素,应答受个体的调控,遗传因素有调控作用。任何与GHRH-GH-IGF-1通路有关的基因突变都会导致生长障碍,引导对药物的反应性。许多病例中原因和机制仍无法解释,每一位患者对药物的应答存在很多变化,基因的多态性相当普遍,这种差别决定了人类的差异性,这种遗传学上的不同可以表现为对药物的不同应答,这是否可以解释个体之间的差异?

GHD患儿临床药物治疗应答预测参数与激发试验最高峰值、发病年龄、父母身高、rhGH使用剂量有关。GH可促进GHD患者的身高增长。GH对GHD患者的促生长作用具有剂量依赖性,大剂量GH 更能促进身高的增长。大样本GH治疗资料表明,GH可提高GHD患者的最终身高。不同文献对最终身高的报道不同,主要与GHD诊断指标中刺激试验GH峰值的界定、治疗开始年龄、GH剂量和时间以及治疗过程中可能出现的性发育等情况的差异有关。处于青春期、身材又较矮的GHD患者有2种方案可供参考:一是大剂量的GH,建议GH用量为0.15～0.20 IU/(kg·d),在青春期给予0.30 IU/(kg·d)对身高的促进作用明显高于0.13 IU/(kg·d);二是联合应用促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)[2]。

GHD绝大多数为特发性。因GH水平受体质、疾病等因素影响,本文诊断的GHD患儿中,可能包含其他情况所致的GH水平降低,如体质性青春发育延迟、Turner综合征等,还有待于进一步观察以明确诊断。青春期发育延迟患儿多见于农村矮小男童。此类儿童出生时正常,青春期前出现生长缓慢,青春期发育延迟,GH刺激试验可表现为GH缺乏(暂时或可逆性),有时与GHD 难以区别,鉴别要点在于家族史[3]。

治疗效果差是否与生长激素抗体产生有关,有的患者用生长激素很长时间,近期效果不理想,就要考虑是不是产生了抗体。在生长激素刚问世时,人们认为抗体可能会影响生长激素的疗效。但是目前认为抗体并不影响生长激素的疗效,且其可增加生长激素的分子量,在一定程度上延长了生长激素的半衰期。不排除个别抗体效价极高的患者可能会影响疗效。本文患儿治疗时间短,产生抗体的可能性不大,考虑可能是生长激素受体的敏感性降低。

另外,药物使用方法是否正确,保存方法是否正确,也可影响生长激素的疗效。对一些治疗不理想者,应考虑到注射技巧是否熟练掌握,剂量是否适当[2]。

如果是特发性矮小(idiopathic short stature,ISS)误诊为GHD,在药物剂量方面的差异会直接导致疗效的差异。因为GHD一般rhGH治疗剂量为0.1 IU/(kg·d),每晚皮下注射。而ISS一般rhGH治疗剂量为0.1～0.2 IU/(kg·d),每晚皮下注射。而患儿身高的增长幅度和药物剂量有直接的关系,正确的诊断及正确的剂量直接影响疗效。本组患儿有必要重新分析诊断,有的要加大rhGH剂量。

由于ISS没有生长激素缺乏,且病因尚不明确,故其治疗比GHD更棘手。有研究发现,ISS 患儿血清GH结合蛋白水平下降,提示可能存在生长激素受体水平缺陷、GH受体突变,或信号传递异常可造成对GH 部分不敏感,SHOX基因突变在特发性矮小儿童中也起一定作用[4]。

GH在体内主要通过刺激肝脏、组织和器官局部产生IGF-1,IGF-1主要作用为促进骨骼细胞的增殖和分化,进而促进身体的线性生长。IGFBP-3是IGF-1的结合蛋白,两者在血中的水平可很好地反映GH的作用效果,故IGF-1、IGFBP-3 应每年测定1次,并保持在同年龄及同性别儿童中的正常水平[2]。

GH经临床观察对各种生长发育迟缓均有较确切的疗效,年龄越小,骨骼的软骨层增生及分化越活跃,孩子生长的潜力及空间越大,对治疗的反应越敏感,生长效果越好。本文30例患儿在应用了生长激素治疗后身高均有不同程度的增加,而且对骨龄的增长无明显促进作用,未发现有严重的不良反应,证实了生长激素对各种矮小症均有增高作用。疗效最好者为完全性或部分性生长激素缺乏症[4]。

GH 治疗过程中可能使一些处于边缘状态的甲状腺功能出现不足以及可能影响糖耐量和胰岛素抵抗,所以在治疗开始后的第3、6、12个月时应检测甲状腺功能和空腹血糖,此后每年检查1次。

对一些治疗不理想者应考虑是否伴有甲状腺功能减低以及考虑诊断是否正确;对治疗开始反应很好、随后反应下降者,应考虑是否伴有甲状腺功能减低;对调整后仍反应较差者应考虑诊断是否正确。治疗过程中还应根据生长速度、性发育情况和血IGF-1、IGFBP-3 的水平来调整剂量[2]。

甲状腺的功能主要是在垂体的促甲状腺素(TSH)的作用下,合成和释放甲状腺激素。即三个碘的三碘甲状腺原氨酸(T3)和四个碘的甲状腺素(T4)到全身的血液中。这些含量很少的物质在儿童体格生长、智力发育中起着重要的作用,同时还调节人体蛋白质、脂肪、糖的代谢。

隐性甲状腺功能减低是指平时症状并不明显的甲状腺功能低下症,这类患儿平时甲状腺功能减低的症状不明显,有的患儿在体检化验时才发现血清中的TSH升高。可测定血清T3、T4、TSH、FT3、FT4,并与治疗前的化验结果相比较。

使用生长激素要定期复查甲状腺功能。甲状腺激素包括T4和T3。T4来源于甲状腺,T3部分来源于甲状腺,但大部分为甲状腺外的组织经T4转变而来。在使用生长激素时,由于对垂体-甲状腺轴功能影响,30%左右的患者有亚临床甲状腺功能减退表现,血清T4水平降低,伴有或不伴T3和TSH浓度改变,有些发生亚临床甲状腺功能减低的患儿,可能早已存在下丘脑-垂体-甲状腺轴功能缺陷,应用外源性生长激素后,使中枢性甲状腺功能减低暴露出来。生长激素促使T4在外周转化为T3增多,生长抑素分泌增加,使TSH分泌受到抑制,造成甲状腺功能低下。

有时可能无甲状腺功能减低的临床表现,要定期到医院检查,观察甲状腺功能。还要观察有无水肿,安静时脉搏是多少,有无减慢或加速,大便是否干燥,需要及时补充甲状腺激素,否则影响身高的增长速度,并带来一系列人体代谢影响。甲状腺激素和rhGH有协同作用,纠正甲状腺功能减低才能保证疗效,所以要及时纠正甲状腺功能减低。本组患儿从年龄和骨龄上看,合并甲状腺功能减低的疗效差比年龄和骨龄大还明显。所以,使用GH要定期复查甲状腺功能,调整药物剂量,及时纠正甲状腺功能低下,确保生长激素的治疗效果。

不同的疾病开始使用生长激素的时间不同,一般GHD 4～6岁治疗为宜,治疗原则为:年龄越小,效果越好;治疗越早,效果越好。年龄、骨龄越大,疗效越差。本文年龄<7岁1例,7～12岁8例,13～15岁13例,>15岁8例。骨龄<7岁4例,7～12岁12例,13～15岁11例,>15岁3例。大年龄和大骨龄的患儿居多,是疗效差的另一个重要原因。

GH的剂型和给药方式相对于肌肉注射操作简单,适应性好,其药物代谢动力学和潜在的免疫原性与肌肉注射也相似。每天注射给药的患者身高增长率、IGF-1反应性和血GH水平都要优于间断分次用药,而每天2次给药并不优于每天1次给药。每天晚间给药较中午和早上给药可产生更好的血GH水平、IGF-1反应性及GH药物代谢动力学图谱[2]。

使用生长激素时要加强运动,运动可以促进生长激素的分泌,促进骨的生长,使骨骼变长,骨密度增高,从而促进长高,帮助使用生长激素的儿童增高,达到最好的疗效。最好的运动是每天跳绳2次,上、下午各1次,每次20 min,做到脸红、心跳、出汗。跳高、爬山、上楼梯、滑冰、骑车、户外跑步也是非常好的运动。

一些运动也有助于长高,克服地球引力的弹跳运动最好,有助于四肢的运动、伸展运动及全身运动,有利于全身骨骼的伸展。

使用生长激素时补充营养可以帮助更好的长高。因此要均衡合理的膳食。早上喝一袋奶,晚上喝一袋酸奶,一天吃2个鸡蛋,平时吃一些富含蛋白质的豆类、鱼、虾、瘦肉,保证蛋白质1.5～2.0 g/(kg·d)。

维生素是维持人体正常生理功能所必须的一类物质,调节人体的新陈代谢,可以由食物供给,维生素A缺乏可导致骨的短粗并压迫经过骨管的神经,维生素C缺乏导致骨的细胞间质形成不足,要补充富含维生素丰富的水果、蔬菜、瓜类等。维生素D缺乏使骨的钙化不足,引起骨的软化和弯曲,使身材矮小。要充分照太阳,多在户外活动。

各种微量元素是保证患儿长高所必需的。碘是合成甲状腺激素所必需的,碘对体格生长和智力发育有重要影响。钙是构成骨骼的主要成分,100 ml牛奶中含钙125 mg,是最好的补钙剂。骨的生长需要充足的钙、磷及微量的镁和锰。贫血的孩子长不高,要注意吃富含铁的食物。锌不足可使生长发育迟缓、厌食。锌还有促发育、促长高的作用,要补充富含微量元素的食物。

充足和调配合理的营养是儿童生长发育的物质基础,必须不断地由外界吸收各种营养素,尤其是足够的热量和优质蛋白质,由于生长所需的热量消耗是儿童发育期特有的,如果吃得不够,热量不足,生长发育就会停顿或迟缓[5]。

总之,要保证孩子营养均衡,才能保证良好的生长发育,保证使用生长激素时的疗效。

[参考文献]

[1]颜纯,王慕逖.小儿内分泌学[M].2版.北京:人民卫生出版社,2006:52-53.

[2]应艳琴,罗小平.生长激素在儿科临床的应用——现状与循证[J].临床儿科杂志,2005,23(8):500-502.

[3]吴瑾,向承发,王栋.1038例矮小症病因及治疗研究[J].中国妇幼保健杂志,2008,23(7):949.

[4]张宇,陆文丽,杨立础,等.基因重组生长激素治疗青春期前特发性矮小疗效观察[J].临床儿科杂志,2007,25(5):395.

[5]刘静.基因重组生长激素治疗矮小儿童的临床效果[J].中国妇幼保健杂志,2006,21(9):1230.

(收稿日期:2009-02-25)