肺动脉高压治疗进展

高汉华 陈 灿 黄石安

【摘要】 肺动脉高压(Pulmonary Arterial Hypertension,PAH)是以肺小动脉的血管痉挛、内膜增生及重构和微血栓病灶形成为主要特征的一种疾病[1]。患者最终往往死于右心衰竭。PAH是一种进展性疾病,预后较差,目前缺乏有效的治疗方案。近年来,一些新的药物和治疗方法开始应用于临床,使患者的生活质量和临床预后不断改善, 现将最近的治疗进展综述如下。

【关键词】 肺动脉高压;治疗;进展

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肺动脉高压(Pulmonary Arterial Hypertension,PAH)是以肺小动脉的血管痉挛、内膜增生及重构和微血栓病灶形成为主要特征的一种疾病[1]。临床上主要表现为劳力性呼吸困难、气短、乏力、胸痛、晕厥等。患者最终往往死于右心衰竭。最近WHO 定义PAH的标准为:静息状态下肺动脉平均压(MPAP) > 25 mm Hg或运动时MPAP> 30 mm Hg。PAH 是一种进展性疾病,预后较差,目前缺乏有效的治疗方案。近年来,一些新的药物和治疗方法开始应用于临床,使患者的生活质量和临床预后不断改善, 现将最近的治疗进展作一综述。

1 常规治疗

1.1 限制体力活动 鼓励适当的活动,避免重体力活动,防止劳累后晕厥。不鼓励用水温较高的热水洗澡,防止暂时的外周血管舒张导致全身低血压和晕厥[2]。

1.2 吸氧 低氧是导致肺血管强烈收缩的因子,长期低流量吸氧可以减轻肺血管痉挛,降低肺血管阻力,并对体循环影响不大。但长时间高浓度吸氧可导致肺损伤,且对有大量右向左分流的先天性心脏病患者使用氧疗还是有争议的[2]。

1.3 抗凝 在一些肺动脉高压患者中原位微血栓的存在已经得到证实。早在1984年,Fuster等[3]已经报道了抗凝可以提高肺动脉高压患者的生存率。服用华法令患者的目标国际标准化比值(INR)为1.5～2.5。

1.4 利尿剂 利尿剂使用于有明显右心衰竭症状的患者中,可减少血容量,降低右心前负荷,明显改善临床症状。但短期大量使用利尿剂可导致低血压、晕厥、电解质紊乱甚至肾功能衰竭。

1.5 强心剂 洋地黄应用于难治性右心功能衰竭和(或)房性心律失常的患者中以及多巴胺、多巴酚丁胺等用于终末期肺动脉高压患者可以改善临床症状[2]。

1.6 钙离子拮抗剂(CCBs) 平滑肌细胞过度增生和血管收缩一直被认为在肺动脉高压的发病中起重要作用。许多关于CCBs治疗肺动脉高压的研究相继报道[4],得出的结论是,长期应用大剂量CCBs可以延长对该类药物敏感患者(10%～20%)的生存期,而对该药不敏感患者长期服用后可因低血压而导致死亡率增加。建议使用长效的、血管选择性高的CCBs治疗,如长效硝苯地平、地尔硫卓或氨氯地平等。维拉帕米因其潜在的负性变力效应而被禁用,但是很少有患者对CCBs长期敏感[5]。

2 前列环素类药物

前列环素是花生四烯酸的代谢产物,主要由血管内皮细胞产生,对动、静脉具有强大的舒血管作用,并能抑制血小板聚集和血管平滑肌细胞增殖[6]。目前临床应用的前列环素制剂有:静脉应用的依前列醇、皮下注射制剂曲前列环素、口服制剂贝前列环素、吸入制剂伊洛前列环素等。

2.1 依前列醇 第一种用于治疗PAH的前列环素类药物。依前列醇在循环中的半衰期约为3～5 min,需要通过静脉持续给药。一般从小剂量开始(1～2 mg/(kg•min)),以1～2 mg/(kg•min) 的速度逐渐上调剂量。多数患者的稳态剂量在20～40 mg/(kg•min)之间。注意不能突然停药,以免部分患者症状恶化甚至死亡。常见的不良反应有下颌痛、头痛、腹泻、脸红、腿痛、呕吐;严重的并发症通常与中心静脉导管有关, 如脓血症、泵衰竭、中心静脉导管脱位等,严重可危及生命。Barst等[7]进行一组8l例多中心、随机安慰剂对照实验表明,依前列醇应用2周后,6 min步行距离(6MWD)明显增加,血流动力学参数显著改善,肺血管阻力下降21%。

2.2 曲前列环素 一种前列环素类似物,半衰期长达3 h ,常温下性质稳定,可以持续皮下注射和静脉注射。其不良反应主要有下颌痛、头痛、恶心、腹泻、皮疹及注射部位疼痛。一项多中心、随机、双盲对照临床试验[8]纳入470例IPAH或由肺动脉分支结构和功能改变引起的伴有先天性左向右分流、结缔组织病、心功能Ⅱ～Ⅳ级的肺动脉高压(PAH)患者,随机分成常规治疗联合持续皮下注射曲前列环索组和常规治疗联合持续皮下注射安慰剂对照组。12周后曲前列环索组与安慰剂组比较,6MWD平均增加16 m,其中IPAH患者增加19 m,且其作用在一定程度上呈现剂量相关性。PAH的症状、体征、呼吸困难指标显著改善,运动耐力有极大的提高。

2.3 贝前列环素 贝前列环素是生物学性质最稳定、具有口服活性的前列环素类似物,空腹服药吸收迅速,30 min达最大血药浓度,半衰期为35～40 min。从1995年起,在日本应用贝前列环素治疗肺动脉高压。主要的不良反应与扩张体循环血管有关,通常发生在用药起始阶段,长期应用可以耐受。另一项随机、双盲、对照研究[9]纳入116例各种原因PAH患者,均为NYHA心功能Ⅱ ～Ⅲ级,结果相对于安慰剂组,贝前列环素组6MWD3个月时增加22 m,6个月时增加31 m,9和12个月时与治疗前比较6MWD无明显增加,血流动力学与治疗前相比无改善。两组生存率亦无差异 ,该研究提示该药的疗效可能随时间延长而减弱。

2.4 伊洛前列环素 一种对前列环素受体有高度亲和力的内源性前列环素类似物。伊洛前列环素化学性质稳定,可以通过口服、静脉、吸入来治疗PAH,其血浆半衰期是20～25 min。伊洛前列环素单次吸入后持续时间约60 min。一项欧洲多中心随机、双盲、对照研究[10]共纳入203例心功能Ⅲ ～Ⅳ级的多种病因引起的PAH患者,将6MWD增加10%和心功能改善作为复合终点。3个月时吸入伊洛前列环素组6MWD平均增加36 m,IPAH亚组则增加59 m,而且心功能、生活质量、Mahler呼吸困难指数的改善程度均明显高于安慰剂组。吸入伊洛前列环素是治疗PAH的一个安全、有效、易耐受的方法,在欧洲,现已批准用于治疗心功能Ⅱ～ Ⅲ级的PAH患者。但其t1/2 相对较短,吸入30～90 min后作用消失,每日需多次吸入。不良反应有咳嗽和全身血管扩张的相关症状。

3 内皮素受体拮抗剂

内皮素1( ET1) 是已知的作用最强和效应最持久的血管活性肽,在血管紧张性调节中起到重要的作用。ET1有2个受体:内皮素A受体 (ETA)和 内皮素B 受体(ETB) ,当ETA 受体激活后,促使血管收缩。内皮素(ET)受体拮抗剂对于PAH具有明显的治疗作用,可能的作用机制主要表现在以下几方面: ①作用于血管平滑肌的ET 受体,阻断ET的激动作用,直接降低肺血管的紧张性; ②通过降低肺动脉中膜肥厚,增加血管的孔径实现肺部血管的良性重构。

3.1 波生坦,最早应用于临床的非选择性ET 受体拮抗剂。Rubin[11]等在2002年报道了BREATHE1试验,为期4个月,包括213例NYHA心功能Ⅲ级的肺动脉高压患者的波生坦随机实验,结果表明波生坦组在活动耐力、肺动脉压力、肺血管阻力、心输出量方面均有明显改善。波生坦已被美国和欧洲批准应用于NYHA Ⅲ～ Ⅳ级PAH患者。

3.2 安贝生坦 一项初步二期临床试验[12]考查了安贝生坦在PAH患者中四种剂量的有效性及安全性。在这项双盲、剂量相关的研究中,入组了64例患者,均为心功能Ⅱ～Ⅲ级的IPAH或与结缔组织病相关,减肥药引起或HIV感染相关的PAH患者。在明确使用12周的安贝生坦后,患者再随机接受12周的1 mg, 2.5 mg, 5 mg或10 mg,1次/d的安贝生坦治疗。结果发现每一组的6 min步行距离,Brog呼吸困难指数,心功能分级,整体易患性, mPAP和心脏指数都有统计学意义的提高,不良反应是轻度的,与剂量无关,包括血清转氨酶升高至正常值上限3倍以上。Blablock等采用心脏MRI评价安贝生坦治疗前后心脏结构和功能的变化,安贝生坦治疗2年的PAH患者,右室射血分数和右室舒张末期容积较基线时明显改善,提示安贝生坦可逆转PAH心脏重构。当前,安贝生坦对于PAH患者仍是一种实验用药。

3.3 塞他生坦 在第一个塞他生坦治疗PAH随机双盲安慰剂对照的临床试验[13]中178个IPAH或与结缔组织病相关的PAH,先天性肺2体循环分流相关的PAH患者入组,在12周的治疗后,塞他生坦提高了他们的活动耐力和心功能分级。德国Tian等对PAH大鼠模型的研究显示,塞他生坦可以降低右室收缩压和肺心病严重程度。

4 磷酸二酯酶5抑制剂

血管平滑肌内NO激活可溶性的鸟苷酸环化酶,产生环磷酸鸟苷(cGMP),舒张平滑肌。磷酸二酯酶5(PDE5)可以特异性的降解cGMP ,cGMP 的产生速率和PDE5介导的降解速率之间的平衡决定了cGMP的浓度和血管平滑肌的张力。PDE5抑制剂通过抑制PDE5活性,减少cGMP降解,提高肺血管平滑肌细胞cGMP浓度,使血管平滑肌松弛,血管扩张,肺动脉压降低,同时PDE5抑制剂有抗增生作用,可以逆转血管重构。

西地那非短期的血流动力学作用效果已经与其它磷酸二酯酶抑制剂, 包括伐地那非和他达拉非, 在PAH患者中做过对比。伐地那非在初期显示出最大的快速效应,但缺乏西地那非和他达拉非的肺选择性。他达拉非对肺血管的扩张反应好像是最持久的。与西地那非相比,伐地那非和他达拉非并不能提高动脉氧合作用。口服磷酸二酯酶抑制剂的潜在剂量相关副作用包括头痛、脸红、消化不良、低血压,尤其是和其他包括硝酸盐的血管扩张药物一起服用时。

Singh等[14]以随机双盲方式分配2O例肺动脉高压患者,接受安慰剂或西地那非治疗6周,经2周的洗脱期后,相互交叉,治疗后显示:西地那非能显著降低肺动脉压和提高运动量,明显改善肺动脉高压患者的症状、血流动力学和心功能。但由于西地那非用于治疗肺动脉高压时间短,有抑制磷酸二酯酶6的作用,可能造成不可逆的肾损害,是否能长期使用目前仍有争议[15]。

5 Rho 激酶抑制剂

Rho 激酶介导低氧诱导的内皮型一氧化氮合酶表达降低,进而使NO生成减少,导致血管收缩。Rho激酶抑制剂能预防和治疗低氧诱导的、野百合碱诱导的和基因易感型的大鼠PAH。其机制可能是通过抑制Rho/Rho激酶信号通路而增加一氧化氮合酶表达,从而改善内皮依赖性的血管舒张,抑制肺动脉平滑肌细胞增殖并促进其凋亡,减少炎性细胞的浸润。法舒地尔是目前研究比较多的Rho 激酶抑制剂。Fukumoto等[16]观察了法舒地尔单次给药对9 例严重PAH 患者的急性作用,发现法舒地尔可以轻度降低肺动脉压力、增加心指数,明显降低肺血管阻力,且未引起低血压等不良反应。

6 他汀类药物

近年来有文献报道在动物实验中他汀类药物能有效减轻甚至逆转PAH以及肺血管重构。目前研究最多的是辛伐他汀治疗PAH。Nishimura等[17]用辛伐他汀对已形成严重PAH的大鼠模型进行了研究,结果显示对照组大鼠肺动脉压两周内进一步恶化并出现部分死亡;而辛伐他汀组的大鼠肺动脉压力在6 周内明显下降,右心室肥厚程度、小动脉中膜厚度、血管阻塞分数、新生内膜厚度进行性下降。Girgis 等[18]对大鼠慢性低氧性PAH模型使用辛伐他汀进行干预,结果显示,辛伐他汀明显减轻了PAH的形成。治疗组的右心室肥厚程度、肺泡内血管的肌化程度、小动脉中膜厚度较对照组也明显减轻。以上试验提示辛伐他汀不仅能减轻不同病因大鼠PAH 的形成,甚至还能逆转已形成的严重PAH。目前对辛伐他汀减轻PAH的机制尚不清楚,可能作用机制:①对内皮细胞的作用:他汀类药物可抑制血管内皮细胞增殖,诱导血管内皮细胞凋亡,改善血管内皮细胞功能;②对肺动脉平滑肌细胞的作用:他汀类药物可抑制肺动脉血管平滑肌的增殖,诱导平滑肌细胞凋亡;③对ET1的作用:辛伐他汀可通过降低动脉内皮细胞前ET-1 基因的转录速率,有效抑制ET-1介导的血管收缩;④对前列环素的作用:他汀类药物通过抑制Rho 基因而上调环氧化酶22 (COX22)的表达,从而使前列环素生成增加。前列环素可使内皮细胞释放NO,NO 又使前列环素生成增加;⑤对局部炎性反应的作用:他汀类药物除了降血脂外,还有抗增殖和抗炎性反应的作用[19]。间质金属蛋白酶(MMP)可通过参与降解基底膜和平滑肌细胞的迁移和增殖,促使PA H 形成。而辛伐他汀可通过抑制炎性细胞浸润, 降低吸烟诱导的MMP29活性[20]。辛伐他汀治疗PAH 的临床研究已初步证实其有益的作用,且他汀类药物已广泛被冠心病患者长期服用,无明显不良反应,故其可能在PAH 患者的治疗中会有较好的应用前景。

7 结语

综上所述,随着对PAH 发病机制研究的不断深入,以及在发病不同途径新药物的临床应用,给PAH 治疗开辟了广阔的前景。这些药物和新的治疗方法在临床上应用时间较短,对其远期疗效观察的研究还较少,尚需进一步研究得出更为明确的结论,以提高对PAH的治疗水平。

参 考 文 献

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