警惕头孢拉定导致血尿

头孢拉定(Cefradine)，为第一代头孢菌素，适用于敏感菌所致的急性咽炎、扁桃体炎、中耳炎、支气管炎和肺炎等呼吸道感染、泌尿生殖道感染及皮肤软组织感染等。药品不良反应第9期信息通报时的情况

通报时国家中心病例报告数据库情况截止到2005年6月30日，国家中心共收到有关头孢拉定的不良反应／事件报告1450余份，其中有关血尿的不良反应／事件报告210余份，占14.50％。在血尿的不良反应／事件报告中，注射用头孢拉定200余份，占97.63％，说明静脉给药导致血尿的可能性更大；从报告上看，与药物剂量、浓度、给药速度有关；在年龄分布上，儿童占半数以上；发生血尿的同时，伴有部分肾外表现，如皮疹、发热、腰腹痛等；停药后经积极治疗，大多预后良好。

WHO药品不良反应病例报告数据库情况(1975～2005年)以“Cefra-dine”为检索词共检索到不良反应病例报告806例，涉及不良反应l 328例次，其中血尿16例次，占L 20％。药品不良反应第九期信息通报后的情况

通报发布后，国家中心仍陆续收到与头孢拉定相关的病例报告。2005年7月～2008年8月期间，头孢拉定的不良反应／事件报告8620余份，其中有关血尿的不良反应／事件报告914份，占10.60％。在血尿的不良反应／事件报告中，注射用头孢拉定845份，占92.50％：在年龄分布上，<14岁儿童占半数以上(55.36％)；头孢拉定导致血尿的问题依然突出。

文献报道情况

国内报道的有关药物性血尿文献(1998～2003年)多篇，从引起药物性血尿患者的性别及年龄分布来看，所收集的280例病例中，男女比例3.06:1，<3岁小儿所占比例最高(39.64％)。

从引起药物性血尿的药物种类来看，在涉及的50种中西药中，抗生素为16种129例(占46.07％)，其中以头孢拉定最多82例(34，29％)。

临床应用中有关于头孢拉定可引起一些较严重不良反应的文献报道，呈逐年增多的趋势。头孢拉定的临床不良反应有精神异常、听力减退、迟发型变态反应、过敏性休克、药物性血尿、药物性溶血、尖端扭转型室速、频发室性早搏、急性心肌损伤及排尿困难等10余种类型。

对中国生物医学文献数据库(1996～2002年)中有关β-内酰胺类抗生素所致肾损害文献的综述和分析，β-内酰胺类抗生素所致的不良反应临床表现多样，其中以肾脏损害和过敏性休克较为严重。在选择的数据库中6年共收集有关β-内酰胺类抗生素所致肾损害的文献122篇，共计356例。其中头孢拉定致肾损害发生率占居首位(76.81％)。在所致肾损害的临床类型中，药物性血尿居首位(282／321)，占全部病例的87.85％，其中头孢拉定263例，占血尿病例的93.26％。详见表1。

检索《中国医学文献数据库》(1980～2001年2月)及《药学文摘》(1990～2000年)有关头孢拉定不良反应的报道，结果在108例病例中，年龄<12岁的有93例，占发生率的86.1％。

头孢拉定引起药物性血尿的临床特点

大多数患者既往无药物过敏史原发疾病基本为上呼吸道感染，感冒咳嗽等，既往体健，肝、肾功能正常。儿童患者发病率高。用药至发生血尿的时间短，多数为数分钟、数小时或数天，最长<2周，以速发型为主。静脉给药导致血尿的可能性更大。发生血尿的同时，伴有部分肾外表现，如：皮疹、发热、腹痛等。停药后，经积极治疗大多预后良好，追踪尿常规、肾功能正常，一般不遗留肾功能损害，经10小时～7天的时间，全部病例的血尿消失，≥3天恢复正常者占76.43％。提示头孢拉定对肾损害为一过性的。

头孢拉定引起药物性血尿的发病原因分析

头孢菌素具有肾毒性，不同品种肾毒性差别较大。第一代头孢菌素中头孢噻啶、头孢噻吩、头孢唑啉的肾毒性较为突出，头孢拉定肾毒性相对较弱。但在有关β-内酰胺类抗生素所致肾损害的文献分析中发现，头孢拉定致肾损害报道数量占居首位。而药物性血尿是β-内酰胺类抗生素所致肾损害的临床类型之首位。其中头孢拉定占血尿病例的93.26％，头孢拉定导致血尿的问题十分突出。可能与以下因素有关。

药物本身的化学结构特点有报道认为，在7位C原子的取代基中有-COOH基的头孢菌素有阻抑血小板凝聚的功能，而头孢拉定即属此类。血尿原因是否与其化学结构有关，有待进一步证实。

药物本身的生物学特点头孢拉定为第一代半合成头孢菌素，有一定的肾毒性。该药在体内基本不被代谢，>90％都是以原形药由尿排泄，口服头孢拉定0.5 g，其尿峰浓度为2000mg／L，血药浓度为16mg／L。静脉给药时，肾脏更易积聚高浓度的头孢拉定从而改变肾小球通透性或析出结晶损伤肾毛细血管导致血尿。另外，本品进入体内后主要集中分布于近曲小管上皮细胞和肾间质组织，大剂量应用时尿液浓度过高，可引起近曲小管坏死和急性肾衰。头孢菌素类药物肾毒性通常表现为血尿、蛋白尿、管型尿及肾功能减退。其肾损害于停药后一般可以逆转。

头孢拉定与所有头孢类抗生素一样有抑制肠道菌群产生维生素K的作用，具有抑制血小板凝聚功能，一旦肾损害可加重出血和血尿。这种情况下，小婴儿多见，可能与小婴儿肠道菌群比较脆弱有关。

各种不合理用药情况加重血尿的发生

头孢拉定在临床使用中存在各种不合理用药情况，如超适应证使用、缺乏依据用药、不适宜的预防用药、剂量过高、速度过快、浓度过大、配伍禁忌等，这些情况在很大程度上加重了头孢拉定不良反应的发生。

年龄分布上，儿童在病例中占绝大多数，这可能与儿童肾发育尚未完全有关。如刚出生的婴儿的肾基底膜厚为100nm，而成人为300nm，即儿童的肾小球通透性更高，也就更易发生血尿。因此，儿童是发病的特定易感人群。

大量静脉用药，导致血尿高发。在血尿的不良反应／事件报告中，90％以上的血尿为静脉给药导致，且与药物剂量、浓度、给药速度有关。

同时合并使用非甾体抗炎药、氨基糖苷类等肾毒性药物，导致血尿的发生率增加。

部分患者存在对β-内酰胺类抗生素的易感因素

个别机体对头孢拉定致敏物质发生变态反应，药物作为抗原，激活免疫反应，导致血管脆性及肾小管血管炎性反应使通透性增加而影响肾小球的滤过功能，并非药物对肾脏毒性损害。相关建议

建议医护人员用药后监测尿常规和肾功能变化，一旦发现异常应立即停药。建议临床医生严格掌握用药适应证，严格选取药物的用法、用量(包括用药次数和给药途径)，一定要避免剂量过大、滴注速度过快、浓度过高，避免与其他肾毒性药物配伍使用。特殊人群(特别是儿童)应慎用或在监测下使用，并尽快明确诊断，及时给予对症治疗。