警惕壮骨关节丸引起的肝损害

国家食品药品监督管理局

壮骨关节丸相关病例报告整体情况

国家中心病例报告数据库中，与壮骨关节丸相关的病例报告整体呈现以下特点：①近年来壮骨关节丸涉及的病例报告数量呈增长趋势。②不良反应表现以肝损害为主，2001年11月～2008年5月27日，国家中心病例报告数据库共收到相关病例报告158例，不良反应表现主要为：皮疹、瘙痒，恶心、呕吐、腹痛、腹泻、胃痛，血压升高，肝功能异常，其中表现为肝损害的47例(30.4％)。

肝损害相关病例报告分析

报告来源47例肝损害相关病例报告来自13个省、自治区、直辖市。

患者基本情况①性别：47例病例报告中，男18例，女29例。②年龄：平均52岁，其中>65岁老年人6例(最大年龄77岁)。⑧原患疾病：主要为骨性关节炎、风湿性关节炎、腰间盘突出、颈椎病、骨质增生、腰肌劳损等老年退行性骨关节病变。

用药情况①用法用量：全部病例报告均口服用药，大部分患者日用药剂量在说明书规定范围，亦有部分病例存在超量情况：5例日剂量18 R(超量50％)，1例日剂量24 g(超量100％)。有29例(61.7％)患者连续用药超过30天，超出说明书规定的疗程。②合并用药：大部分为单独用药，少数(5例)存在合并其他药品情况。合并药品分别为：筋海龙骨胶囊、骨刺片、通痹片、壮骨粉、安定片，各1例。经逐例分析，基本可排除合并用药的影响。

不良反应情况不良反应临床表现：全部病例报告临床表现较为一致，主要为乏力、纳差、尿黄，皮肤瘙痒，大便颜色灰白，体征可见皮肤巩膜黄染，部分可见皮肤抓痕，少数病例(2例)出现肝脏增大，仅有2例做了嗜肝病毒排查(阴性)，2例肝穿刺均示肝内胆汁瘀积。部分病例肝功能检测数据：丙氨酸氨基转移酶(ALT)98～399 U／L，门冬氨酸氨基转移酶(AST)47～428 u／L，Y-谷氨酰转肽酶(GGT)188～231U／L，碱性磷酸酶(AKP)275～317 U／L，总胆红素(TBIL)23，2～169 u mol／L，直接胆红素(DBIL)9.2～103 u mol／L。

不良反应名称：47例报告中不良反应名称为胆汁瘀积型肝炎10例，其余37例的不良反应名称是肝损害、肝功能异常、肝炎及其相关临床表现。

发病时间和住院时间：全部病例发病时间3～154天，平均35天，大部分(74.5％)在用药后3～9周出现不同程度的肝损害表现；根据有不良反应结局时间记录的26例报告统计，患者住院时间7～60天，平均住院时间34天，其中住院时间集中于3～9周者，占76.9％。

不良反应结果：经停药，对症治疗，患者预后情况良好。47例报告中，好转26例，治愈21例，无死亡病例。

导致肝损害的可能因素分析①目前，47例病例报告原患疾病基本在说明书规定的范围，但存在超剂量、超疗程用药问题，这些原因均可能增加肝损害不良反应发生的风险。②机制研究的文献报道，检索中国生物医学文献数据库和中国知网数据库(1990年～2008年6月)，有关壮骨关节丸文献共计28篇，其中不良反应报道共19篇(67.996)，有关肝损害的病例报告13篇(68.4％)，包括机制研究1篇。早期有关壮骨关节丸引发肝损害机制的研究，对早期公布的8味药(淫羊藿、独活、熟地、鸡血藤、木香、狗脊、川断、骨碎补)分别进行了传统中医文献检索，除独活具有小毒，其他成分均无明显肝毒性记载。据现代中药药理学毒理研究提示，该方剂中至少已发现2种成分可造成实验动物(大鼠和豚鼠)的肝损害，如独活含有佛手柑内酯、欧芹酚甲醚、欧芹属乙素、异补骨脂素和花椒毒素等。动物实验提示，无论是急性毒性试验还是长期毒性试验均可引起实验动物的肝毒损害，其病理变化为肝细胞混浊肿胀，脂肪变性和急性出血性坏死，如花椒毒素以1～2 mg／kg剂量给豚鼠连续用药5个月可使其肝脏坏死。另一味中药淫羊藿给药3天，小鼠即出现呕吐、纳少、活动减少，给药15天处死，可见肝脏脂肪变性。当然，单一成分的药理研究结果不能等同于方剂的作用，对于其引起肝损害不良反应的机制还有待于进一步研究。

相关建议

国家中心病例报告数据库数据分析提示，壮骨关节丸与肝损害的关联性较为明确，发生机制尚待进一步研究。故建议临床医师在选择用药时，应进行充分的效益／风险分析，注意辨证施治，用药过程中密切监测肝功能，肝功能异常或特异体质者慎用。建议患者应严格遵医嘱用药，避免大剂量、长期连续用药；一旦出现纳差、尿黄、皮肤黄染等症状应及时停药就医。建议相关企业开展肝损害不良反应发生机制的深入研究，采取有效措施做好壮骨关节丸的使用和安全性问题的宣传和培训，促进医生、患者的合理用药。