维生素Ｄ 疾病防治领域的“明日之星”？

杨进刚

对于维生素D，我们一定不会陌生，而且可能只要提到预防和治疗佝偻病，就会想到需要补充维生素D。但越来越多的研究发现，维生素D的作用远非如此，不仅可调节血钙水平，还与心血管疾病、糖尿病、肿瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病等密切相关，有关补钙和补充维生素D观念也有了更新。

正因为如此，有关维生素D的新认识还入选了2008年WebMD的十大健康新闻。而且随着研究的日益广泛和深入，维生素D有望成为疾病防治领域的“明日之星”。作为社区医师，了解维生素D的多项作用，跟上观念更新的步伐，并将其作用与日常诊疗工作巧妙结合起来必将大有裨益。

维生素D属脂溶性激素原，在肝脏羟化为25羟维生素D[25(OH)D]，再于肾脏羟化为1，25二羟维生素D[1，25(OH)D]，1，25(OH)D的生理活性较高。

半数美国人患维生素0缺乏症

多数专家认为，25(0H)D<20ng／m1应考虑存在维生素D缺乏，21～29 ng／ml可认为是维生素D不足，目前适宜的25(0H)D≥30 ng／ml。

美国营养和健康调查发现维生素D缺乏者远远高于预计水平，可达25％～57％，估计主要与光照时间不足有关，其他危险因素还包括年老、空气污染、吸烟、肥胖、营养不良、肾脏病、肝病、药物(糖皮质激素、抗惊厥药、抗排异药和抗HIV药)等。

心血管病：维生素D缺乏是始作俑者

流行病学研究发现，心肌梗死、脑卒中、心力衰竭、糖尿病和外周动脉疾病患者中维生素D不足或缺乏较为常见。

冠心病在冠状动脉病变相似的患者中，低维生素D者发生猝死的风险明显升高。另一项研究发现，25(0H)D≤15 ng／ml者的心肌梗死发病率明显高于≥30 ng／ml者。一项长达8年的随访发现，补充维生素D可降低冠心病患病率。近期的Meta分析纳入了18项随机对照试验的37 000人，证实维生素D摄入>500 IU／日可降低心血管死亡和全因死亡。

高血压病动物实验发现，维生素D信号转导系统受损可导致肾素一血管紧张素一醛固酮系统(RAS)激活，引起高血压和心肌肥厚。2项前瞻研究均提示，维生素缺乏的男性(<15ng／ml)高血压发病率是正常人的6.13倍，女性为2.67倍。6周的紫外线照射可使轻度高血压患者的25(OH)D升高162％，收缩压和舒张压均下降6mmHg。有研究者报告，注射型维生素D3(calcitriol)不仅具有降压功效，还可逆转胰岛素抵抗。Wang L等还发现饮食摄入维生素D和高钙也可减少高血压发生。

心力衰竭很多心力衰竭(HF)患者存在严重维生素D缺乏和甲状旁腺功能亢进。利尿治疗可促进钙磷丢失，激活RAS，引起继发性甲状旁腺功能亢进症、骨吸收和钙过度沉积至心脏组织中。维生素D缺乏可致继发性高甲状旁腺素血症，当HF患者血清甲状旁腺素水平≥47 pg／ml时．HF患者需要住院的风险明显升高。NYHAⅢ级以上的HF患者中严重维生素D缺乏(49 ng／m1)者占17％，而补充维生素D可显著降低甲状旁腺素和肿瘤坏死因子水平。而且，维生素D不足可致继发性高甲状旁腺素血症，当HF患者血清甲状旁腺素水平≥47 pg／ml时．需要住院的风险将明显升高。

代谢综合征胰腺存在VDR，可调节胰岛素的分泌和敏感性。多项研究发现，维生素D缺乏者存在代谢综合征高风险，补充维生素D可使肥胖者的胰岛素敏感性改善60％，其作用甚至强于二甲双胍和曲格列酮。

他汀的多效性一项研究发现，服用阿托伐他汀12个月后，维生素D缺乏症的患者减少了57％～75％。在人的成骨细胞中，他汀类药物可促进护骨素合成，因此服用他汀的妇女骨密度显著高于未服用此类药物者。

补充维生素D降低糖尿病风险

1型糖尿病流行病学调查显示．1型糖尿病(T1DM)发病率与地域、季节有关，与每月日照时间呈负相关。1岁内补充维生素D至少2 000 IU／日的儿童，随访31年后，罹患TIDM的风险降低80％。而且，只要补充维生素D即可降低TIDM风险，以规律、足量补充至少2 000IU／日的效果最佳。

2型糖尿病维生素D缺乏在2型糖尿病(T2DM)患者中更常见。1，25(OH)D可使细胞内钙浓度上升，导致胰岛素分泌受损和糖耐量下降。研究发现，随空腹血糖水平升高，25(OH)D水平降低，25(OH)D<40 nmol／L时血糖升高更显著。Bofissova等发现，治疗前70％的T2DM患者存在维生素D缺乏症，治疗后25(OH)D平均增长75.8％，其中70％恢复正常；第一时相胰岛素分泌显著增加34.3％，胰岛素抵抗减少21.4％，与治疗后25(OH)D水平明确相关。

因此，有学者提出，尤其对初诊者，冬季补充维生素D可能是T2DM的综合治疗方法之一，联合短期胰岛素泵强化治疗效果更佳。

妊娠期糖尿病一项评价血清25(OH)D与孕妇糖代谢的相关研究共分析了307名孕妇，其中264名孕妇在孕中期进行糖耐量试验时接受25(OH)D水平检测，这部分妇女发生妊娠期糖尿病的风险较高。结果也发现，维生素D与空腹血糖水平呈负相关。

肿瘤防治：不可忽视维生素D缺乏

美国流行病学家观察到，在某些阳光照射充足的地区，结直肠癌等肿瘤的死亡率较低。他们猜想体内维生素D可能对某些肿瘤，如前列腺癌和结肠癌等有防治作用。进一步研究后发现，长期服用维生素D的女性发生结肠癌的风险降低67％，紫外线照射量与非皮肤癌死亡存在反向关系。

Freedman等的研究发现，乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌结肠癌发病与光照时间呈负相关，皮肤癌发病则与光照差异呈正相关。关于晒太阳导致皮肤癌风险增加，有专家指出，晒太阳每导致1例皮肤癌的同时，维生素D能预防30例癌症死亡事故。

对12万人的长期随访调查发现，服用维生素D 300～449 IU／日者患胰腺癌的风险比不服用者低43％，服用维生素D 150～299 IU／日者比<150 IU／日者低22％。

其他疾病：缺乏维生素D罪责难逃

肌病肌痛和乏力是女性严重维生素D缺乏症的主要临床表现。在非特异骨骼肌疼痛的患者中，93％存在25(OH)D缺乏，其中28％为严重不足。研究发现，补充维生素D降低跌倒的风险主要为肌肉功能改善，力量加强。服用他汀类药物所致肌痛的部分原因可能由于维生素D缺乏，而补充维生素D则可能改善他汀相关肌痛。

预防跌倒据估计，>65岁的老人约30％每年发生1次跌倒，>80岁

者该比例高达40％～50％，而跌倒是老年人外伤致残的最主要原因。随机双盲对照试验证实，补充维生素D 800IU／日者的跌倒风险最低，而补充200～600 IU／日者该风险无差异。Meta分析提示，与补钙或安慰剂者相比，维生素D可使跌倒危险降低22％，且不依赖于性别、额外补钙、维生素D补充种类及时程。目前认为，维生素D降低骨折风险除改善骨密度外，还可直接改善肌力。

自身免疫性疾病维生素D可多方位调控机体的免疫功能，包括调节树突细胞分化、淋巴细胞增殖和细胞因子排泌。动物实验证实，补充维生素D对于多种自身免疫性疾病有治疗作用，如自身免疫性脑脊髓炎、抗原诱导性关节炎、TIDM、炎症性肠病、自身免疫性甲状腺炎和系统性红斑狼疮等。最近研究证实，高维生素D状态与远期多发性硬化症发生率低有关。

结核病临床研究显示，约50％以上的结核病患者存在维生素D低下，原因主要包括：①饮食中维生素D含量不足，接受阳光照射少且体内合成不足：②利福平、异烟肼等抗结核药物可引起血清维生素D水平下降。因此结核病患者不仅易发维生素D缺乏，甚至可出现软骨病。为预防上述风险，专家建议将补充维生素D作为抗结核病的重要辅助治疗手段。

此外，维生素D缺乏还与乳糜泻、囊性纤维化和肝脏疾病有关。

补充维生素D优于补钙

补充维生素D的获益和安全性明显优于钙剂。近期研究发现，补钙可能增加心血管事件，特别在慢性肾功能不全患者，因为钙剂可能加速动脉钙化。相比，冠状动脉钙化程度与维生素D水平呈反比。

美国政府建议，年龄<50岁者每日应摄入维生素D 200 IU，50～70岁者为400 IU，>70岁者为600 IU。美国儿科学会建议儿童和青少年每日维生素D的摄入量应为400 IU，并需要从出生一直维持到青春期。有研究发现，多数情况下，机体所需的维生素D为1000～2 000 IU，因而有专家呼吁应将每日维生素D的摄入量提至800～2000Iu。FDA的营养指南认为，每日摄入2000Iu的维生素D是安全的。

一般情况下，每摄入100 IU维生素D，可使25(OH)D水平升高1ng／ml。普通维生素D胶囊400～500IU，相比维生素D3的效果更好。对于维生素D缺乏者，每周的补充量应为5万IU，连续8～12周。此后，可继续每隔2周给予5万IU或每日1000～2000 IU。

美国临床药学和美国国家肾脏基金会指南建议：25(OH)D低于5 ng／ml时，每周补充维生素D 5万U，持续12周，而后每月补充5万U，持续6个月：25(OH)D在5～15 ng／ml，每周补充5万u，持续4周，然后每月补充5万u，持续6个月；25(OH)D在15～30 ng／ml，每月补充5万U，持续6个月。