白癜风的病理假说及治疗方案设计

臧 星

[关键词] 假说;酪氨酸酶;过剩还原物;氧化还原;黑色素;降黑素

[中图分类号] R751[文献标识码] A[文章编号] 1004-8650(2009)05-056-03

1白癜风是一种色素代谢异常性皮肤病。以往治疗方法中多采用

1.1外用药物与日光照射(光敏作用photosensitization)[1]相结合的方法

这种方法往往有较明显的近期疗效,但如去除日光照则疗效欠佳。本人认为其治疗原理主要有二:①是利用阳光辐射带来的热效应及其中特殊波长的紫外光使患部毛细血管扩张,加速或有利于药物吸收,②是利用还原物质的光、热不稳定性,借助于光敏药物(敏化剂)将光能传递至病肤组织内的黑色素细胞及过剩还原物质,激活黑色素细胞(光感受photor eception)[2,3],加速过剩还原物质的分解;减少其局部浓度,相对增加组织本身正常物质(如肾上腺素等)参与反应的机率。人的表皮在阳光暴晒下,由于黑色素(melanoma)[4]增加而逐渐变黑及VitC遇光极易氧化变色的现象就一定程度地支持了这一论点。但这种方法多因对还原物质的过剩性及其内外源补充的连续性缺乏足够认识及并非所有药物均为合适的敏化剂或因不同皮肤(如所谓干性、油性皮肤)对敏化剂的选择性不同而致疗程长、疗效不明显或显效慢、易复发甚至无效。

1.2内服药物

试图通过调节摄入-贮存-代谢这一过程来达到其治疗目的,但由于这一体内过程的复杂性及相对不可控制性和个体差异性而大大降低了其有效率和治愈率。

过去对白癜风发病机理的推测繁多,几乎人体的各种机能异常无不可致本病的发生。本人就此提出三个新假说。

1.2.1体内还原性物质过剩。人体还原物质来源于两个主要方面,外源-主要靠食物链,诸如米、面、蔬菜、水果等食物中的维生素类。这些食物中的部分成份进入人体后有的直接以还原剂形式参与新陈代谢,有的则在酶(如含铜酪氨酸酶)的调节、催化作用后由非还原性物质转变成为还原物质或以两性物质参于新陈代谢。内源-如蛋白质的某些代谢产物、肾上腺分泌的肾上腺素等。这些还原性物质经过人体生理生化机能利用之后便以某种形式贮存、再吸收再利用或以代谢产物形式被排泄而这一摄入-贮存-代谢过程的任一环节的异常均可导致体内还原物质的过剩或缺少(如吸收和代谢功能异常等),从而进一步影响体内生化过程中的、正常的氧化还原反应。如果由于某种原因出现过剩则由于大部份过剩的外源性还原物质的还原性较强,而有可能以某种形式与正常反应物(如内源性还原物肾上腺素)竞争反应空间甚或竞争黑素细胞的反应受体使其所需合成材料及生成物在进入黑素细胞前和释放(分泌)初期即被消耗,使黑素细胞合成、释放黑色素的活力及其生成浓度相对下降,致使某些生理性物质缺乏(如黑色素等)。这种反应的长期结果有如漂白作用,从而使局部缺乏色素沉着。以肾上腺素→氧化→黑色素[5]为例(略):在此反应中如果反应物肾上腺素被比其还原性强的过剩还原物质(如VC)所取代;那么其与氧化剂的反应产物将不可能是黑色素。假设这种取代性过剩还原物质能从某种途径(如代谢障碍)得以不断补充并保持一定的反应浓度(数量),可知它在本反应中竞争氧化剂的能力将始终优于肾上腺素而致使由肾上腺素氧化生成黑色素的反应就长期不能正常进行,又因这种生化反应是不间断的、连锁的,故而久之必将影响其周围生理生化环境,这种影响体现于皮肤组织则可能表现为由一点到一面的病灶(色素异常)发展。体内过剩的外源性还原物质基本上以维生素类占主体,其中又以VItC最为常见因此也最具代表性。其过剩的原因除与摄入量有关外尚与其在体内的代谢异常及机体对其利用度和敏感度有关。

1.2.2体内黑化反应物质源缺乏或反应障碍。所谓黑化反应(melanism)[6]是指活体内沉积黑色素的生化过程,该过程的化学作用依靠体内复杂的酪氨酸的代谢来完成,即酪氨酸→(肾上腺素) →黑色素的反应过程。因此,缺少酪氨酸就会导致白化或缺乏黑色素沉着现象。酪氨酸则主要来源于多种蛋白的水解和已生成的多种氨基酸,或从苯丙氨酸在肝脏中羟基化形成。其反应实质亦属氧化—还原过程。黑色素缺少的主要原因可推测为三:一是肾上腺尤其是肾上腺髓质病变;二是内、外源性氨基酸减少或体内蛋白质代谢异常;三是由于其它还原性更强的还原性物质过剩;影响、甚至阻碍了黑化反应的顺利进行。而三者中又应以二、三为多见。

1.2.3黑色素细胞可能不是生成黑素me1anin的主体或唯一体,而是在贮存黑素或释放黑素调节(合成、降解)因子中起主导作用。因为许多动物(如蛙)的体腔膜中也有黑素存在[7]。由此推论;该细胞的功能过于低下和过于活跃均可能导致黑素代谢异常,故而试图以各种方法通过对黑素细胞的单-激活或抑制来促进黑化反应的论点是可疑的、不尽完善的,也可能正是这一论点而对白癜风的治疗史产生了许多方向性误导。黑素细胞的上述功能的调节则依赖于神经介质;此过程有似于动物光感受过程中的一系列生理生化反应。又因为黑素虽然是酪氨酸及其相关化合物代谢的最终产物,是使人皮肤和毛发呈色的一种化学物质,但肾上腺素亦为酪氨酸所合成,肾上腺素亦可经氧化生成黑素,而肾上腺素的代谢场所又非黑素细胞所专属,且肾上腺素又对神经系统存在着广泛影响(如对神经嵴分布的影响)。所以尚不能完全排除体内存在着黑素新陈代谢的第二途径以及肾上腺素过高过低时在黑素代谢过程中起主导作用的可能性。

2治疗设计

内外兼治(药疗、食疗相结合,食疗为主,药疗为辅)。

2.1内治

2.1.1补充酪氨酸和加速酪蛋白消化。酪氨酸(tyrosine)1849年首次提取于酪蛋白。在胰岛素及木瓜蛋白酶中含量甚高,占其重量的13%。酪蛋白(casein)是以牛奶加热加酸或加发酵乳酸沉淀而成的一种磷蛋白。其可在酪蛋白酶及酪氨酸羟化酶的消化作用下进一步形成易被人体吸收的酪氨酸,并进一步形成多巴胺,而多巴胺则是合成黑色素的必需物质。虽然酪氨酸并非必需氨基酸,但却在高层次的神经传导、刺激及改变大脑活动中起着重要作用。例如,为了使苯丙氨酸发挥其生理功能(如鼓舞情绪等),苯丙氨酸必须先转换成酪氨酸。假如没有这种转换或在此过程中发生了一定障碍;结果会造成大脑制造的肾上腺不足而引起一系列生理功能紊乱现象,如情绪忧郁等。而大部分白癜风患者均伴有此精神症状。临床实验证明,通过补充酪氨酸,有助于控制抗药性精神抑郁及焦燥症;甚至可让本来服用苯丙胺(amphetamines)的患者在数周内停药。以发酵脱脂乳制成的家制凝乳即是酪蛋白,用作胶粘剂和结合剂已有八个多世纪的传统,美术界以酪蛋白溶剂作为底色的绘画亦颇有历史。酪蛋白在牛奶、酸奶、乳酪等乳制品中含量颇高。可做为补充酪氨酸外源的食物很多,尤以牛奶及其乳制品、动物胰脏及木瓜(番木瓜)为首选。另外,酪蛋白酶系一含铜酶,此酶的活性与络合铜有极大关系,因此应同时注意络合铜的补充,食物中以牡蛎的络合铜含量较高,可视为此疾食疗补铜的首选食物。牛奶中所含主要蛋白质即为酪蛋白,平均含率为2.9%。动物胰脏用于治疗白癜风早在我国古代医著《寿域神方》中就有猪胰一具,酒浸一时,饭上蒸熟食,治赤白癜风之记载。木瓜(flowering quince),既含酪氨酸又含丰富的可消化酪蛋白的木瓜蛋白酶(papain)。以上三物均为简便易得之食物,联用可起到直接补充酪氨酸及消化酪蛋白的双重效果。

2.1.2阻滞或阻断体内降黑素的合成。降黑素(melatonin)是由色氨酸在转换酶的作用下合成于松果体实质细胞内,乙酰转换酶是关键酶之一;缺乏该酶,色氨酸将在形成5-羟色氨后无法再进一步转化为乙酰-5-羟色胺从而使降黑素的合成反应无法完成。肾上腺能阻断剂能使该酶活性下降。此类药物应首推心得安,因为该药尚有一定的抗焦虑作用,在严格掌握用药指征的前提下,作为辅助剂合理使用该药可起到既降低转换酶活性又可减轻患者抑郁、焦虑症状的双重效果。

2.1.3许多白癜风患者对维生素C等维生素异常敏感,往往是发病的诱因。可能与该类患者体内的维生素代谢功能异常有关;其机理尚待进一步研究。因此,治疗期间应尽可能避免摄入富含维生素、尤其是富含VC的食物,维生素A的侧链双键可直接参与巯基的氧化还原过程,抑制酪氨酸酶活性,阻碍色素沉着。维生素C亦参与体内酪氨酸酶的代谢,有抑制色素生成的作用。有如急性胃肠出血患者禁食一样,必要时可阶段性禁食某些蔬菜、水果。

此外尚应避免使用具有抑制酪氨酸酶活性的药物,如:①化学药品 主要有:氢醌(对苯二酚)、壬二酸及汞化合物(氯化汞、白降汞等)等。②中草药 有研究证明[2],当归、川芎、白芷、防风、独活等中草药对酪氨酸酶具有较强的抑制作用。有文献报道[6],根据中医古籍《外台秘要》、《本草纲目》记载的许多治疗老年斑、雀斑,改善面部黑色的处方,从中选出使用率较高的33种中草药。分别提取分离其有效成分,采用酶活力测定法进行研究,发现33种中草药中有26种对酪氨酶活性有抑制作用。其中乌梅、桂皮、蔓荆子、山株萸、夏枯草5种中草药的抑制率达100%,其次为白头翁、附子、黄连、益母草和皂荚,抑制率分别为80.4%、66.0%、62.0%、54.9%和52.9%。③生物制品 由生物技术制得的曲酸及衍生物、超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、金属硫蛋白(MT)以及胎盘提取物等。其中曲酸应用较多。SOD能有效地清除机体代谢过程中的自由基有害物,并能抑制酪氨酸酶,

2.2外治

现己由化学实验得知0.0002 M的铜离子即可加速VC的氧化反应[8],比没有铜存在时的氧化反应速度大10,000倍。以适当方法在局部表皮合理使用氧化剂硫酸铜可以消耗局部VC等还原剂,同时氧化局部黑色素源物质加速黑色素的形成与沉着,这一论点可从公认的蛋白质变性反应理论中获得支持;即表皮层蛋白质遇铜离子即会发生变性(二级结构被破坏,但其一级结构不会改变。)[9]此时因变性而失去活性的蛋白质更易受酶的攻击、分解而呈更强的显色反应,这种变性-显色反应有些是可逆的,有些则是不可逆的,其显色程度相对取决于变性程度,由于黑色素并非为正常肤色的全部成份,因此在治疗中应掌握铜离子溶液的浓度,以免发生治疗后色素过度沉着现象。必要时尚可静脉输注以补充内源铜;但须防止铜离子溶血症的发生。

参考文献:

[1] 杨国亮.皮肤病学[M].第1版.上海:上海医科大学出版社,1992:295,594.

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[3] 黄志超,许栋强.精细化工应用配方3 000例[J].第1版.广东:广东科技出版社,1990:15.

[4] 李习舜.当归美容霜治疗面部黄褐斑等231例报告[J].临床皮肤科杂志,1984,13(5):35.

[5] 罗勇琼,苏顺庭.黄褐斑简易疗法[J].新医学,1991,22(2):77.

[6] 钟正贤.化妆品用生药的筛选[J].中草药,1990,12(9):43.

[7] 相宝荣.中国化妆品史话[J].中国化妆品,1994,3:21.

[8] 方大定.曲酸霜治疗45例黄褐斑的临床观察[J].药学通报,1986,21(9):532.

[9] 李习舜.超氧化物歧化酶(SOD)霜临床应用报告[J].临床皮肤科杂志,1990,19(4):191.

(收稿日期2009-04-27)