新型隐球菌性脑膜炎38例临床特征及疗效观察

冯润川 李 莎 宋晓玲

[摘要] 目的 总结38例新型隐球菌性脑膜炎的临床特征及疗效。方法 回顾性分析38例新型隐球菌性脑膜炎临床资料。结果 新型隐球菌性脑膜炎诊断根据病史、临床特征和特异性辅助检查指标;临床常误诊;以中、重型为主(76.3%),合并症多,预后不良,病死率高。少数轻型(23.7%),易耐受规则、足量、足疗程抗真菌治疗,预后良好。治疗以抗真菌、降颅压为主,应注重综合治疗。 结论 新型隐球菌性脑膜炎应结合流行病学史,头晕、头痛、呕吐、发热等临床症状和脑脊液检查等客观指标,并注意排除其他颅内感染或病变作出诊断;治疗宜个体化抗真菌,强化降颅压,营养支持,保护心、肝、肾等重要器官和预防并发症治疗。

[关键词] 新型隐球菌;新型隐球菌性脑膜炎;临床特征

[中图分类号] R551[文献标识码] A[文章编号] 1004-8650(2009)06-07-04

Observation clinical feature and curative effect of 38 patients with Cryptococcal meningitis

FENG Run-chuan,LI Sha,SONG Xiao-ling

(The first of Medical Department,Fourth People's Hospital of Nanning,Nanning 530023,China)

[Abstract] Objective To summarize the clinical features and efficacy of 38 patients with Cryptococcal meningitis.Methods To retrospective analysis clinical data in 38 patients with Cryptococcal meningitis.Results It is based on history, clinical features and examination of specific indicators to diagnose Cryptococcal meningitis;Clinical often misdiagnosed;The majority of patients of Cryptococcal meningitis are medium and heavy-oriented cases (29/38, accounting for 76.3%),the rapid course of disease,complications ,and poor prognosis,high mortality. a small number of them are light cases (9/38,accounting for 23.7%),easy-tolerance rules, in sufficient quantities, adequate treatment of anti-fungal treatment, prognosis is good.we should be focus on comprehensive treatment that include Anti-fungal treatment, to reduce intracranial pressure-oriented,Symptomatic and supportive care body et cetera. Conclusion Crytoccal meningitis should be combined with epidemiological history,dizziness,headache,vomiting,fever and other clinical symptoms and objective indicators such as cerebrospinal fluid examination,and pay attention to the exclusion of other intracranial infection or disease on pars encephalica;treatment should be individualized anti-fungal,strengthen the lower intracranial pressure,nutrition support,the protection of the heart,liver,kidney and other vital organs and treatment to prevent complications.

[Key words]cryptococcus neoformans;cryptococcal meningitis;clinical feature

新型隐球菌性脑膜炎(cryptococcus neoformans meningitis,CNM)是由隐球菌直接侵犯中枢神经系统引起的颅内感染,是危及人类健康的中枢神经系统疾病。由于其症状的不典型性及治疗的不规范,误诊率及病死率仍较高。近年来随着广谱抗生素、激素、免疫抑制药的广泛或不适当应用,以及免疫缺陷性疾病及器官移植患者的增加,实验室检测水平的提高,该病罹患率亦呈增长趋势。现就我院2000年12月-2008年8月收治的经病原学确诊的38例新型隐球菌性脑膜炎患者的临床资料作一总结,探讨新型隐球菌脑膜炎临床特征及疗效。

1资料与方法

1.1一般资料

2000年12月-2008年8月我院综合感染病内科收治的38例新型隐球菌性脑膜炎患者,按2004年实用传染病学第三版新型隐球菌性脑膜炎诊断标准[1]确诊。男26例,女12例;年龄10-65岁,平均32.20岁。10-20岁6例,20-30岁12例,30-40岁10例,40-50岁5例,50-65岁3例;病程最短2周,最长8个月;病情分轻症(9例,23.7%)、中症(20例,52.6%)、重症(9例,23.7%)3型;均排除结核性脑膜炎、化脓性脑膜炎、病毒性脑膜炎、脑脓肿、脑寄生虫、脑蛛网膜炎、脑血管疾病、格林巴利综合征等中枢神经系统感染和颅内肿瘤等其他病变。

1.2方法

入院后行血、尿、大便常规检查及肝、肾功能、血生化、心肌酶谱、胸片、心电图、脑脊液常规、生化及压力等常规检查,根据病情及患者经济状况选择行头颅CT、MRI检查。根据病情及患者经济、药物耐受性、依从性等选择相应抗真菌治疗方案。

1.3疗效评价标准

目前尚无统一的疗效评价标准,本文按卫生部《抗菌药物临床研究指导原则》[2],分为痊愈、显效、进步、无效4级评定。痊愈:临床症状消失,每周一次连续3次脑脊液墨汁涂片及培养阴性;显效:病情明显好转,症状、体征、脑脊液常规生化及脑脊液墨汁涂片四项中至少有一项未完全恢复正常,但脑脊液培养阴性。进步:临床症状有所改善, 脑脊液菌体计数减少,培养未转阴。无效:病情无明显进步或加重。菌体无明显变化或患者死亡。以痊愈+显效计算有效率。所有病例均按《广西省病例书写规范》中所要求采集病史并记录病情变化。

2 结果

2.1病例特征

2.1.1 年龄分布特点:年龄10-65岁,平均32.20岁。10-20岁6例,20-30岁12例,30-40岁10例,40-50岁5例,50-65岁3例;

2.1.2 职业分布特点:职业构成中农民24例,占63.16%,其中外来或外出农民工14例,在农村从事种养植业10例,干部1例,学生3例,离退休人员1例,个体户3例,待业3例,司机1例,其他职业共2例。

2.1.3 流行病学特点:本组病例中均有明确禽粪接触史者10例(26.3%),均无养鸽及与鸽粪接触史。

2.1.4基础性疾病或合并发症:38例中有16例存在基础疾病或使用激素史。Ⅲ型肺结核2例,慢乙肝轻度2例,肺炎3例,丙型肝炎1例,糖尿病2例,类风湿性关节炎1例,G-6-PD缺乏1例,服用激素1例,静脉吸毒1例,艾滋病3例,高血压病2例。

2.1.5确诊前的误诊情况:入院前外院曾误诊28例(73.68%),其中病毒性脑膜炎6例,结核性脑膜炎12例,脑血管性疾病2例,高血压脑病1例,普通肺炎3例,神经性头痛、中毒性脑炎、血管性头痛、视神经乳头炎各1例。1例有长期或间断应用激素病史。18例外院确诊后转入,10例转入本院后经多次脑脊液墨汁染色和真菌培养,确诊为新型隐球菌脑膜炎。本院有6例门诊诊断肺结核或结核性脑膜炎收入结核科,经确诊后由结核科转入我科。4例以头晕、头痛合并或不合并恶心、呕吐内科门诊收入院后,经检查后确诊。本组误诊率89.5﹪﹙34/38﹚。患者发病至确诊时间最短2 周,最长8个月,中位时间42天。

2.1.6临床表现特点:38例均有头痛并且大多为进行性加重,22例伴恶心、呕吐(57.9%);发热28例(73.7%),体温多波动在37.5-38.5℃,为不规则热,有5例超过39℃,头痛发热两种表现可互为先后出现。脑膜刺激征24例;视乳头水肿14例;意识障碍11例;视力下降6例;复视4例,听力下降2例,肢体无力5例。部分病例病程早期除有头痛发热外还有咽痛、咳嗽等上感表现。4例早期胸片有肺炎表现。伴有肺、心、肾等器官损害的表现5例,肝功能损害8例。急性型5例,亚急性型25例,慢性型8例。

2.2 实验室及其他辅助检查

2.2.1 实验室检查:①脑脊液常规: 脑脊液检查结果发现脑脊液外观无色透明30例 (78.9%),微混8例(21.1%);白细胞<10×106/L 5例(13.2%),(10-100)×106/L 16例(42.1%),(100-500)×106/L 10例(26.3%),>500×106/L 7例(18.4%),其中以淋巴细胞为主28例(73.7%),中性粒细胞为主10例(26.3%);②脑脊液生化检查: 葡萄糖含量0-1mmol/L 22例(57.9%),1-1.5mmol/L 10例(26.3%),>1.5mmol/L 6例(15.8%);蛋白含量<0.4g/L 8例(21.1%),0.4-0.8g/L 12例(31.6%),0.81-1.2g/L 10例(26.3%),1.21-2.0 g/L 6例(15.8%),>2.0g/L 2例(5.3%);氯化物降低26例(68.4%);③脑脊液压力:脑脊液压<200mmH2O(1.96kPa) 2例(10.5%),200-300mmH2O(1.96-2.94kPa)12例(21.1%),300-400mmH2O(2.94-3.92kPa) 12例(10.5%);﹥400mmH2O﹙3.92kPa﹚者10例;最高大于600 mmH2O ﹙5.88kPa﹚4例,平均358 mmH2O﹙3.51kPa﹚;④血常规:外周血白细胞总数升高22例(57.9%),其中(10-15)×109/L 14例,(15-20)×109/L 6例,大于20×109/L 2例,中性粒细胞比值升高28例(73.7%)。

2.2.2真菌学检查:本组病例涂片墨汁染色阳性34例(89.5%);26例做脑脊液隐球菌培养阳性16例(61.5%),其中有4例靠培养阳性后得以确诊。

2.2.3头颅CT、MRI检查:26例行头颅CT或MRI检查,显示脑室扩大、脑积水3例;脑沟变浅、脑室缩小2例;脑膜增厚8例;脑实质肉芽肿1例;脑内软化灶4例;8例正常。

2.3 治疗及转归

2.3.1 抗真菌治疗:个体化选择抗真菌治疗方案:﹙A方案﹚两性霉素B(AMB)﹢5-氟胞嘧啶(5-Fc)﹢氟康唑三药联用静脉滴注治疗;﹙B方案﹚两性霉素B(AMB)﹢5-Fc联合静脉滴注治疗;﹙C方案﹚两性霉素B(AMB)﹢氟康唑联合静脉滴注治疗;﹙D方案﹚氟康唑﹢5 -Fc联合静脉滴注治疗。应用两性霉素B组,根据患者耐受情况,定期行鞘内注药,一般以0.1-1 mg与地塞米松1-2mg及适量脑脊液混匀后缓慢注入,每周1-3次,总剂量达15-20mg。疗程根据脑脊液转阴时间及全身情况确定,两性霉素B静脉滴注从小剂量开始,首次1-5mg,以后每天增加5mg(儿童1-2mg),直至每天0.5-0.75 mg/kg体重,避光缓慢静脉滴注6h以上。疗程根据脑脊液转阴时间及全身情况确定,一般应用2-3个月,总剂量2000-4000mg。脑脊液转阴后尚需以氟康唑或伊曲康唑等维持治疗3-4个月。

2.3.2 降颅压:主要采用20%甘露醇250ml快速静脉滴注,每6-8 h一次,加呋塞米(速尿)20-40mg静脉注射,每6-8 h一次,两者交替应用;辅予甘油果糖注射液250ml静滴,1次/天;必要时用20%的人血白蛋白溶液50ml静脉注射,加强降颅压效果。如上治疗效果仍不理想,持续颅内高压﹙≥300mmH2O﹚可采用腰椎穿刺法缓慢放出脑脊液以达到减压的目的。对顽固性颅内压增高而内科药物治疗无效者,可采用脑室引流方法减压等外科手术治疗。

2.3.3 对症及全身支持治疗:保护心、肝、肾等重要器官、全身营养支持、纠正电解质紊乱、全面护理、防治肺部感染及泌尿系统感染等。对不能进食者采用鼻饲、静脉高营养等支持疗法。同时对基础疾病及各种并发症予相应的防治。

2.3.4 治疗转归:4例﹙1例艾滋病﹚因病情严重迅速出现脑疝7d内死亡,未作抗真菌治疗。余34例患者接受抗真菌治疗,其中31例完成抗真菌治疗,另3例患者﹙2例艾滋病﹚在治疗过程中病情恶化死亡,总死亡率18.4﹪﹙7/38﹚。四种抗真菌方案及疗效如表1,本组治疗有效率61.8﹪﹙21/34﹚。29例应用两性霉素B治疗,总剂量2000-4000 mg,平均3260 mg;有16例全程耐受鞘内注药,总剂量达15-20mg,平均18 mg,预后良好。9例轻症患者,对两性霉素B治疗耐受较好,A方案5例,B方案2例,C方案2例,均达临床痊愈出院,平均住院时间(96.0±15.6)天;29例中、重症患者,病情较重,有基础疾病或合并症,对抗真菌药物耐受差;4例入院1周内死亡,25例抗真菌治疗,A方案2例,B方案8例,C方案10例,D方案5例,5例进步,8例无效﹙3例死亡﹚,有效率48.0﹪﹙12/25﹚。13例治疗无效患者中,颅内压反复或持续升高,行头颅CT或MRI检查,显示脑室扩大、脑积水3例;脑沟变浅、脑室缩小2例;脑膜增厚8例;脑实质肉芽肿1例;脑内软化灶4例;2例转上级医院行侧脑室内引流术,余其他患者按以上内科对症处理,效果一般。

2.4 药物的不良反应

本组资料显示:①两性霉素B有如下不良反应:寒战16例﹙55.2%﹚,发热29例(100%),胃肠道症状20例(69%),表现为恶心、呕吐,其次为低钾血症22例(75.9%);肾功能损害10例 (34.5%),表现为血肌酐142.2-300.0μmol∕L和尿素氮8.9-11.2mmol/L的轻度升高,一般与用药的累积剂量有关,且以尿素氮升高为多,当减少用药剂量或暂时停药后,肾功能可恢复正常;肝功能损害12例(41.4%),主要以ALT、AST轻-中度升高,经护肝治疗可恢复正常。心肌损害6例(20.7%),表现为心肌酶学升高,心电图ST-T改变,但均临床无特殊症状,给予营养心肌等对症治疗;造血系统损害,血红蛋白下降轻-中度贫血8例(27.6%),白细胞下降4例(13.8%),给予输血或升白细胞治疗好转,未停药;低血钾18例(62.1%);心律失常6例(20.7%);鞘内注射两性霉素B出现头痛加剧2例,腿痛6例,大小便困难2例,抽搐2例。对症处理及间隔鞘内注射时间可改善。②5-氟胞嘧啶(5-Fc):与5-Fc不良反应可能有关的有恶心、呕吐9例、皮疹3例、寒战1例、肝、肾、造血系统损害2例。③氟康唑和伊曲康唑:本组不良反应较轻,12例患者有轻微的恶心、皮疹、肝酶升高、血钾降低,对症处理后均能耐受治疗。

3讨论

新型隐球菌性脑膜炎属深部真菌感染,多呈亚急性或慢性起病,少数急性起病。各年龄段均可发病,20-40岁青壮年最常见,男性多于女性,通常在免疫力低下时发病。本组资料显示主要是农村农民或外出农民工,仅有10例从事种养殖,有禽粪接触史,但均无养鸽及鸽粪接触史;提示广西可能还存在其他致病危险因素,可能有其他的传染源起更重要的作用,有待于进一步研究。隐球菌在潮湿的土壤、腐烂的水果及桉树等多种植物中均可存活,广西属热带、亚热带气候,适合隐球菌生长,患者职业构成中以农民为多,可能与病原体接触机会较多有关。57.9﹪﹙22/38﹚并无基础疾病或免疫缺陷存在,与文献报道相近[3];临床主要表现为首发症状常为间歇性头痛、恶心及呕吐,伴低热、周身不适、精神不振等非特异性症状。随病情发展,头痛渐加重转为持续性、精神异常、躁动不安,严重者出现不同程度意识障碍;约半数以上伴脑神经受损,以视神经最常见,其次为第Ⅷ、 Ⅲ、Ⅶ、 VI 脑神经;部分可出现偏瘫、抽搐、失语等局灶性脑组织损害症状;脑膜刺激征为早期最常见的阳性体征,晚期可出现眼底水肿、锥体束征等。与病毒性或结核性脑膜炎相比无特异性临床表现,多被误诊为结核性脑膜脑炎和病毒性脑膜炎。外周血白细胞计数轻到中度增高,颅内压普遍增高,脑脊液有核细胞数增高,以淋巴细胞为主,氯化物轻度降低,糖含量明显降低而蛋白显著增高;部分患者早期头颅CT或MRI检查可无异常,随病情进展CT或MRI检查可提示隐球菌存在依据,尤其脑白质可见低密度病灶,与血管分布不符,单个病变(隐球菌性肉芽肿)与颅内占位性病变注意鉴别,这与文献报道的[4]CT改变与病程有一定关系,2个月以内,头颅CT多正常或仅表现脑肿胀,2个月以上CT异常增多,常见交通性脑积水及脑实质、脑白质多发低密度灶,假性囊肿等改变,表现脑积水,出现时间约4.5-5个月。头颅MRI可提示眶周或副鼻窦的感染源和脑积水,可作为部分颅内疾病的排除诊断;最终确诊主要依靠病原学检查。由于其检出率受病灶部位、病程发展阶段等影响,故对可疑或久治不愈反复发作的脑膜炎,应反复作脑脊液墨汁染色、培养或动物接种以寻找病原。通常墨汁染色阳性率较低,故有条件或试验人员欠缺经验者,尽早应用脑脊液乳胶凝集(LA)或抗原酶联免疫测定法检测隐球菌抗原,以提高早期诊断率。

本病一经确诊,需立即抗真菌治疗,用药途径及疗程应个体化,一般总疗程约2.5-11个月,主张联合用药[5] 。两性霉素B是目前药效最强的抗真菌药物,作为首选抗隐球菌药物。在治疗开始阶段,因常规用两性霉素B首剂为1-5 mg/d,以后每天增加5 mg/ d (儿童1-2 mg),在第1-2周,如此小的剂量,因血脑屏障,进人脑脊液药量更少,不利于早期控制病情。故本组治疗方案均采用联合抗真菌药物。在患者耐受两性霉素B情况下,尽可能多途径给药、足够的疗程及治疗量,总剂量为2-4g,鞘内给药总量15-20mg,有利于彻底清除隐球菌,防止复发,提高治愈率。本组病人中29例接受两性霉素B(AMB)﹢5-氟胞嘧啶(5-Fc)或氟康唑或三药联用静脉滴注治疗,有效率65.5﹪﹙19/29﹚。其中轻症患者9例,对两性霉素B耐受良好,均达临床治愈。5例氟康唑﹢5-Fc联合静脉滴注治疗,治疗显效2例,有效率40.0﹪。另外还要积极控制颅压,高颅内压是新型隐球菌性脑膜致残及致死的主要原因[6]。对颅内压较高或持续升高>300mmH2O者,如果经过如上内科降颅压治疗效果欠佳,头颅CT扫描无禁忌症,可采用腰椎穿刺法缓慢放出脑脊液以达到减压的目的,但应注意诱发脑疝[7]。对顽固性颅内压增高可采用脑室引流方法减压等外科手术治疗。同时加强全身支持治疗:保护心、肝、肾等重要器官、全身营养支持、纠正电解质紊乱、全面护理、防治肺部感染及泌尿系统感染等。对不能进食者采用鼻饲、静脉高营养等支持疗法。同时对基础疾病及各种并发症予相应的防治。

本组资料显示两性霉素B常见的不良反应为寒战、发热、肝、肾、心肌、造血系统损害、低血钾、房性阵发性心动过速,亦有发生心室纤颤死亡的报道。鞘内注射两性霉素B可能出现化学性脑膜炎、头痛加剧、腿痛、大小便困难、蛛网膜粘连、休克等较严重的不良反应。值得注意的是随着两性霉素B用量的递增,其不良反应也逐渐增加,主要是肝肾功能及心脏损害,因此应严密监测心、肝、肾功能[8]。5-氟胞嘧啶(5-Fc):不良反应主要有恶心、呕吐、皮疹、寒战、肝、肾、造血系统损害,尤其肝损害者慎用。氟康唑和伊曲康唑:不良反应较轻,少数患者可出现恶心、皮疹、肝酶升高、血钾降低,也有发生Stevens-Johson综合征的报道,但一般不影响治疗。

两性霉素B脂质体近年来开始应用于临床,他将两性霉素B (AMB)掺入脂质体中,使其凝聚状态发生变化,从而使成为单体的两性霉素B(AMB)在体内缓慢释放,增加感染灶内的两性霉素B浓度,提高疗效并降低对机体的毒性,可较大剂量使用,且和传统的两性霉素B效果相当。但因其价格昂贵,而限制了其临床应用。最近,国外已经用新的三唑类抗真菌药物泊沙康唑治疗新型隐球菌性脑膜炎。Pitisuttithum等[9] 报告泊沙康唑作为不能耐受标准治疗﹙两性霉素B(AMB)加或不加5-氟胞嘧啶(5-Fc)及氟康唑﹚,或对标准治疗无效的侵袭性真菌感染的补救治疗,其成功率50.0﹪。泊沙康唑治疗新型隐球菌性脑膜炎疗效可比得上两性霉素B脂质体及伏立康唑,为隐球菌性脑膜炎治疗提供了新的选择。

参考文献:

[1] 李梦东,王宇明.实用传染病学.第3版.北京:人民卫生出版社,2004.1039-1043.

[2] 卢洪州,翁心华,庞茂银.头孢吡肟治疗各种中重度细菌性感染的Ⅳ期临床[J]。新药与临床,2002,21(5):269.

[3] 吕传真.神经系统感染性疾病[M].北京:人民军医出版社,2002.204-210.

[4] 黄经伟.新型隐球菌性脑膜炎的临床与影像学[J],中国临床神经科学,2005,13(3):313.

[5] 梁欣,罗光汉.新型隐球菌性脑膜炎的治疗进展[J].国外医学·流行病学传染病学分册,2005,32﹙8﹚:249-251.

[6]Fires BC,Lee SC,Kennan R,et al.Phenotypic switching of crytococcus neoformans can produce var:ants that eilct increased intracranial perssuer in a rat model of crytococal meningoen cephailits[J].Infect Immun,2005,73(3):1779.

[7] Bicanic T,Harrson TS.Cryptococcal meningitis[J].Br Med Bull,2005,72:99-118.

[8] 韦继政,李素珍,吕小亮.静脉联合鞘内应用两性霉素B治疗隐球菌性脑膜炎23例不良反应及疗效观察[J].蛇志,2006,18(2):109-110.

[9] Pitisuttithum P,Negroni R,Graybill JR,et al.Activity of posaconazole in the treatment of central nervous system fungal infections[J].J Antimicrob Chemother,2005,56(4):745-755.

(收稿日期2009-04-23)