法罗培南酯的合成研究

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(南京华威医药科技开发有限公司，江苏 南京 210012)

法罗培南酯(faropenem medoxomil，1)，化学名为(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基 (5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-7-氧代-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基]-4-硫代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯。它是第一个口服给药的青霉烯类抗菌药，为新型碳青霉烯类抗生素法罗培南的口服前药，口服吸收后在体内转化为具有抗菌活性的法罗培南。抗菌药物是临床新品种最多，使用最广泛的一类药物，应引起高度重视[1]。本品由日本三得利(Suntory)公司开发，现授权给德国Bayer公司，研究代号为Bay 56-6854。目前本品已在德国和美国进行Ⅲ期临床研究，预计不久将推向市场[2]。

1 实验部分

1.1 实验仪器及试剂 毛细管法测定熔点，温度计未校正；Varian Inova 500型核磁共振仪；API 3000串联四极杆质谱仪；Carlo Erba Strumentazione Elemental Analyser MOD-1106型元素分析仪；Bio-Red FTS-185型红外测定仪；HP 1090型液相色谱仪。

图1 法罗培南酯(1)的制备

1.2 合成部分 1000 mL三口瓶中加入61.4 g法罗培南钠，250 mL四氢呋喃(THF)，室温搅拌溶解，加入5g聚乙二醇600，8 g碘化四甲铵，搅拌均匀后，冰浴冷却至0～5℃，滴加32 g 4-氯甲基-5-甲基-1,3-二口恶环戊烯-2-酮(DMDO-CL)，控制反应温度在0～5℃之间。滴毕，同温度下搅拌8 hr。加入250 mL冰水和250 mL乙酸乙酯搅拌30 min，静置，分取有机层，有机层用250 mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂，滤液40℃下减压浓缩至干。残留物用乙醇重结晶，得白色纯品(1)57.7g，收率83.3%，mp：120～123℃。纯度99.8%(HPLC法)。

1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：5.44(d，1H，J=4.5Hz)、5.29(dd，1H,J=11Hz、10Hz)、4.9(s，2H)、4.22(m，1H)、3.98(m,1H)、3.86(m，1H)、3.71(m，1H)、2.44(m，1H)、2.21(d，3H，J=15Hz)、2.01(m，2H)、1.80(m，2H)、1.35(d，3H，J=11Hz)。FAB-MS m/s：398.41[M+1]+。元素分析、IR均符合结构特征。

2 结果与讨论

综上，本文参考相关文献[2-8]对法罗培南酯的合成路线和工艺进行了研究和探索，取得了满意的结果，反应起始原料易得，工艺相对简单，产品总收率达83.3%，为科研成果转化成应用技术、创办工厂或推广应用到企业生产中去奠定了基础[9]。

使用本工艺制备法罗培南酯，操作简单，反应条件温和，收率及成品纯度高，本工艺较文献提供的制备方法具有以下特点：(1)使用中性或弱碱性环境低温反应，避免了高温带来得副反应，有利于成品质量的提高。(2)使用相转移催化剂和含碘离子的反应促进剂，有利于反应完全。在降低副反应的同时也大大提高了反应收率，有利于成本的降低。(3)在反应结束后，加入等体积的水有利于未反应的原料及无机盐与产物分离，简化了后处理步骤，提高了纯度和收率。

[1]孙 静,韩文志.住院患者抗菌药物使用情况调查分析[J].长春中医药大学学报,2007,23(2):38.

[2]张孝清,肖 涛,孙益林.法罗培南酯的制备方法[P].中国专利:101235044,2008-08-06.

[3]黄 宪,王彦广,陈振初.新编有机合成化学[M].北京:化学工业出版社,2002:435.

[4]Rahrs F J.Org.Syn[J].Coll.Vol.3 1955:650.

[5]Wagenknecht J H.Synth[J].Commun.1972(2):215.

[6]Jagdale S J et al.Synth[J].Commun.1996(26):1747.

[7]Dakku J et al.Chem[J].Commun.1991(21):853.

[8]张兰芳.高效液相色谱法测定乌药配方颗粒中乌药醚内酯含量[J].吉林中医药,2008,28(7):532.

[9]刘京丽.关于高校教学科研成果转化的几点思考[J].长春中医药大学学报,2007,23(3):93.