抗丙型肝炎病毒疗法研发现状

1 目前疗法概况

丙型肝炎病毒（HCV）是引发各种肝病的主要原因之一。据世界卫生组织统计，全球现共约有1.7亿慢性HCV感染患者（占全球总人口的近3%），每年新感染者数量达300万～400万人。美国疾病控制与预防中心估计，美国目前有300多万慢性HCV感染患者，年感染人数为3万人。

目前慢性HCV感染的标准疗法是联合使用聚乙二醇化α-干扰素和利巴韦林（ribavirin）。其中聚乙二醇化α-干扰素有Roche公司的培格阿法2a-干扰素（peginterferon alfa-2a/Pegasys）和Schering-Plough公司的培格阿法2b-干扰素（peginterferon alfa-2b/PegIntron）两产品，利巴韦林则有Roche和Schering-Plough等公司生产的众多品牌（商品名分别为Copegus和Rebetol等）。但上述标准疗法治疗的持续病毒学响应率仅约50%，另外，还有治疗期长（对基因型1 HCV患者为48 wk）及具频繁甚至严重副反应（如神经精神病学事件、流感样症状和血液学毒性）等不足。聚乙二醇化α-干扰素加利巴韦林联合疗法也存在一定的禁忌证。总体而言，预计只有10%的慢性HCV感染患者能经现行标准疗法治疗而达到持续病毒学响应。

为此，目前已有超过24个新化合物正处于不同研发阶段（表1），以期未来能够通过辅助聚乙二醇化α-干扰素和利巴韦林联合疗法或替代其中某一组分而改善现行抗HCV疗法的某些不足。需指出的是，这些在研药物大多数属抗病毒治疗药物，主要靶向两种病毒酶，即HCV非结构蛋白（NS）3-4A丝氨酸蛋白酶和NS 5B RNA依赖性RNA聚合酶。

2 蛋白酶抑制剂

NS 3-4A蛋白酶活性为HCV复制所必需，也与病毒得以“逃避”宿主免疫系统清除的能力部分相关。因此，蛋白酶抑制剂能对HCV双重“打击”。

Vertex制药、Johnson & Johnson和三菱三公司联合开发的替拉普韦（telaprevir，开发代号：VX-950）目前处在新型抗HCV治疗药物开发的最领先地位。迄今完成的各临床试验均证实，替拉普韦具有前所未有的强力抗HCV活性，所以非常有望用于改善现行标准抗HCV疗法的疗效并缩短治疗期（24 wk）。替拉普韦也是首个被临床确认对既往疗法治疗失败患者有活性的抗HCV药物。对代号为PROVE 3的Ⅱb试验的期中分析显示，52%的接受24wk含替拉普韦联合方案治疗患者，他们的HCV RNA水平在治疗结束后12 wk时仍维持在不能检出程度。鉴于经既往标准疗法治疗失败人群代表着一生中显著的市场机会，故Vertex制药等公司也计划在这类慢性HCV感染患者中进行替拉普韦的Ⅲ期临床研究。不过，预计替拉普韦将会首先获准用于治疗未经治疗的慢性HCV感染人群。目前，替拉普韦正在进行一项为期24 wk的Ⅲ期临床试验，旨在在未经治疗的基因型为1的慢性HCV感染患者中比较与现行标准联合疗法的疗效。该试验若获成功，预计替拉普韦可在2010年后期至2011年早期正式获准治疗这类慢性HCV感染人群。

替拉普韦虽极具率先进入市场的潜力，但目前很多正在开发中的蛋白酶抑制剂将在日后与其竞争。例如，Schering-Plough公司的波西普韦（boceprevir，开发代号：SCH-503034）、InterMune和Roche两公司联合开发的ITMN-191以及Tibotec和Medivir两公司的TMC 435350等（表1），均可能提供优于替拉普韦的更好的耐受性和便利性（一日1次，而替拉普韦需一日3次用药）。当然，因替拉普韦治疗疗效优异并能缩短治疗期，所以其市场前景仍被看好。

3 聚合酶抑制剂

尽管聚合酶抑制剂用于抗病毒治疗已在艾滋病、乙型肝炎和单纯疱疹病毒感染治疗中获得成功，但迄今靶向HCV聚合酶的药物开发却并不顺利。许多在研HCV聚合酶抑制剂由于疗效和（或）安全性问题而终止了开发计划，其中包括Idenix制药和Novartis两公司的伐洛他滨（valopicitadine，开发代号：NM 283）、Rigel制药公司的R 803、XTL生物制药公司的XTL-2125以及ViroPharma和Wyeth制药两公司的HCV-796等。

不过，一些新的聚合酶抑制剂的开发仍获得了一定进展。目前，Roche公司在靶向聚合酶药物开发中处于领先地位，它在同时研究R 7128（自Pharmasset公司许可得到）和R 1626这两个化合物。其中R 7128因已显示具有良好耐受性，故是一更具吸引力的在研药物，而R 1626则存在相当明显的血液学毒性（中性粒细胞减少）。对未经治疗患者进行的小规模试验显示，在同与现行标准疗法联合使用的前提下，R 7128治疗能较替拉普韦产生更迅速的病毒学响应：开始治疗4 wk后，R 7128和替拉普韦两组中检测不出HCV RNA水平患者比例分别为85%和79%。当然，就现在开发管线中的绝大多数新一代聚合酶抑制剂来看，它们均还处在相对早期的研究阶段。

4 其它新靶的药物

与抗艾滋病毒治疗相似，未来的抗HCV治疗也很可能是包含具不同作用机制新型药物的联合疗法。在近期，这类新药会以辅助现行聚乙二醇化α-干扰素和利巴韦林标准方案方式使用（表2）。更远期地看，由强力抗病毒药物组成的联合疗法尚可能完全屏弃使用α-干扰素类产品。不过，从艾滋病流行病学情况分析，因HCV的高异质性和高突变率，即使采用高度活性联合疗法，治疗期间也会发生对特定病毒蛋白酶或聚合酶抑制剂耐药的问题。所以，继续探求对病毒生命周期不同阶段至关紧要的新靶的药物依然非常重要。

目前有数个亲环素（cyclophilin）抑制剂，如Debiopharm公司的Debio-025、Novartis公司的NIM 811以及Scynexis公司的SCY-635正处于Ⅰ/Ⅱ期临床试验阶段，而亲环素为一支持HCV复制的重要宿主因子。另一类有望用于治疗HCV感染的新途径是抑制病毒进入细胞。XTL生物制药、Replicor、Progenics制药、Samaritan制药和Trimeris等公司现都在开发HCV融合/进入抑制剂，但现均还处于早期研究阶段。

5 未来市场展望

预期未来5～10年内，慢性HCV感染治疗将会因新型药物的引入而获重大突破，具体表现包括治愈率提高、治疗期缩短、耐受性/副反应改善以及剂量方案和给药途径（口服）更为简便等。另外，临床疗效改善等估计也会吸引更多数量的患者开始接受抗病毒治疗。

现行48 wk标准疗法的费用约为3.5万美元。而新型抗HCV药物上市后将以辅助聚乙二醇化α-干扰素和利巴韦林联合疗法方式使用，预计会使HCV感染治疗成本提高2～3倍。这样，预期全球抗HCV治疗市场将从2007年的20多亿美元扩展至2017年的100亿～150亿美元。

（马培奇编译）