臭氧联合阿德福韦酯胶囊治疗乙肝疗效观察

安良敏　李连娣

[摘要] 目的:研究臭氧联合阿德福韦酯胶囊对乙肝的治疗效果。 方法:将同期就诊的112例患者按志愿接受治疗为原则,分为治疗组与对照组。治疗组:38例患者,予臭氧自血疗法联合阿德福韦酯胶囊,臭氧自血疗法疗程3个月,阿德福韦酯胶囊疗程18个月;对照A组:34例患者,单独使用口服阿德福韦酯胶囊,疗程18个月;对照B组:40例患者,单独使用臭氧自血疗法,疗程3个月。比较三组治疗后各项指标的变化。结果:治疗组联合应答率为47.3%;对照A组为38.2%;对照B组为40.0%。结论:臭氧自血疗法联合阿德福韦酯胶囊治疗乙肝疗效与单用阿德福韦酯胶囊近期疗效比较,差异具有统计学意义(P<0.05)。该治疗方法起效快,值得临床应用。

[关键词] 臭氧;乙肝;阿德福韦酯胶囊

[中图分类号] R512.6+2 [文献标识码]A [文章编号]1674-4721(2009)07(b)-013-03

目前对于慢性乙型肝炎患者最重要的措施是抗病毒治疗。核苷类似物和干扰素均为一线药物,核苷类似物具有抗嗜肝DNA病毒逆转录酶和疱疹病毒聚合酶活性,其耐药突变的发生率非常低,有文献报道,阿福韦酯治疗慢性乙肝病毒感染者中,耐药突变的累计发生率在12个月内为0,使用方便,抑制病毒用途强大,不良反应少,故易被患者接受,阿福韦酯因其价格低,耐药性好,已成为中低收入层慢性乙肝患者主要抗病毒药[1]。我院2007年3月开始使用阿福韦酯(江苏正大天晴药业公司生产)联合臭氧自血疗法治疗慢性乙型肝炎患者,取得较好疗效,现报道如下:

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2007年3月以来我院治疗的乙肝患者112例,按自愿接受治疗为原则分为治疗组和对照组。治疗组:38例患者,其中男性33例、女性5例,年龄20～57岁,病程2～25年;对照A组:34例患者,其中男性29例、女性5例,年龄19～62岁,病程1～27年;对照B组:40例患者,其中男性33例、女性7例,年龄21～61岁,病程0.5～24.0年。三组患者在性别、年龄、病程、肝功能、及HBV DNA定量比较,差异均无统计学意义(P<0.05)。所有患者诊断均符合2000年9月中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会联合修订的《病毒性肝炎防治方案》诊断标准[2-3],同时符合臭氧治疗标准。患者入选标准(同时满足以下所有条件才能入选):①年龄≥18岁;②HBsAg阳性6个月以上,或肝组织病理提示慢性病毒性肝炎;③治疗前1个月内ALT≥200 U/L,但≤1 000U/L;④HBeAg(+)者HBV DNA ≥ 1×105 copies/ml(PCR);或HBeAg(-)/抗HBeAb(+)者HBV DNA ≥ 1×104 copies/ml(PCR)。患者排除标准(有下列情况之一者,不适参加该项研究):①G6PD缺陷者;②甲状腺机能亢进;③1年内曾经使用干扰素、拉米夫定、阿德福韦等抗病毒药物或胸腺肽等治疗;④失代偿性肝病(重型肝炎或失代偿性肝硬化);AFP≥100 ng/ml,怀疑或证实有肝癌;⑤血中性粒细胞≤1.5×109/L,或血小版≤90×109/L; ⑥严重代谢性肝病或自身免疫性疾病者或合并HIV、HCV、HDV感染者;⑦长期免疫抑制剂治疗者,包括器官或骨髓移植后患者;⑧恶性肿瘤病史或其他系统的严重疾病(如严重心、肺疾病等);⑨孕妇或哺乳期女性。长期酗酒,患有酒精性肝病或吸毒者,严重癫痫发作史或有精神病史,如忧郁症等,不能遵守试验要求者。

1.2 治疗方法

治疗组:按无菌采血法,取患者全血100～150 ml备用,随之取特制医用臭氧100 ml缓慢注入取出的患者血液中,混合均匀后,立即输回患者体内;同时取臭氧300 ml经直肠灌注法灌入患者肠道,1周3次,连续用3个月。联合用阿德福韦酯胶囊每日口服1次,10 mg/次 ,疗程为18个月。对照A组:口服阿德福韦酯胶囊,每日1次,10 mg /次 ,疗程为18个月。对照B组:按无菌采血法,取患者全血100～150 ml备用,随之取特制医用臭氧100 ml缓慢注入取出的患者血液中,混合均匀后,立即输回给患者,同时取臭氧300 ml经直肠灌注法灌入患者肠道,1周3次,连续用3个月,观察18个月。

1.3治疗结束时(EOT)疗效评估

联合应答:血液生化指标正常,血清HBV DNA<1×104 copies/ml(PCR)或HBeAg阴转(HBeAg阳性乙肝患者);部分应答:部分(未全部)达到联合应答标准;无应答:以上标准无一达到。

1.4检测方法

肝肾功能的检测采用美国Beckman全自动生化分析仪及配套试剂;HBV DNA检测采用荧光定量PCR法,试剂盒购自上海科华股份有限公司;肝纤维化标志物检测试剂盒购自上海海研医学生物技术中心;HbeAg检测采用酶联免疫吸附法[4]。

1.5观察项目

治疗前后的临床症状、肝功能、肾功能、药物不良反应以及治疗6、12、18个月时血清HBV DNA 水平(荧光定量PCR法)。病毒学应答:血清HBV DNA<1.0×103 copies/ml[5]。

1.6 医学统计学方法

采用SPSS13.0进行分析,计量资料采用t检验及?字2检验,P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者治疗6、12、18个月时血清指标变化情况

三组患者在治疗6个月时,治疗组患者血清总胆红素、谷丙转氨酶水平明显低于两对照组(P<0.05),联合应答率高于两对照组(P<0.05);治疗12个月时,三组治疗后血清总胆红素、谷丙转氨酶水平明显低于治疗前水平,差异具有统计学意义(P<0.05),治疗组联合应答率高于对照组(P<0.05);治疗18个月时,组间差异不明显,治疗组联合应答率高于对照组(P<0.05)。

2.2不良反应

三组患者在治疗过程中均无明显异常反应。

3 讨论

病毒性肝炎是一种常见的慢性传染病,它的发病机制与人体免疫系统的功能息息相关,且病毒易发生变异,治疗不当可能会出现不可逆的病变如进展为肝硬化、肝癌等,严重影响患者的生活质量,所以保持和恢复患者肝脏功能、降低病毒数量就成为了治疗的最终目标。如何加强对乙肝的治疗是人类所关注的,以往治疗病毒性肝炎的方法主要为注射干扰素和单独使用抗病毒药物等,但这两种方案的缺点较多。干扰素注射时间长、副作用多、药物价格昂贵、患者难以坚持。单纯使用抗病毒药物容易出现耐药、抗病毒起效慢,难以树立患者继续治疗的信心,大部分患者都是治疗3个月左右发现病情无变化即放弃治疗。而且单用抗病毒药容易产生赖药性,并且只有30%～40%的患者会产生应答,所以在目前尚缺乏特效治疗方案的情况下,为了能使疾病得到更好的治疗和控制,快速树立患者继续治疗的信心,选用一种有效的治疗方法是很有必要的。

臭氧治疗病毒性肝炎的机制,一是免疫杀伤作用:臭氧是一种强氧化剂,通过臭氧及其活性代谢产物诱导人体产生免疫细胞,清除肝炎病毒;二是诱导人体产生多种细胞因子,如各种内源性干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子、粒细胞因子和转化生产因子等,最终杀灭病毒感染细胞,使肝炎病毒的复制得到抑制,从而延缓和阻止病毒性肝炎的发展[6]。另外,臭氧还具有保肝护肝作用,主要体现在通过促进血红蛋白的携氧能力,以改善肝脏的供氧,同时激活肝脏的自由基清除系统,提高肝脏的抗氧化能力,有较好的退黄、降酶作用[7-8]。本研究表明,两种方法联合使用,治疗6个月时对比,治疗组联合应答15例(39.4%),对照组联合应答率分别为20.5%和27.5%,治疗组明显优于两对照组,让患者看到了治疗的效果,增加了患者的信心,患者能自觉配合完成全疗程的治疗。治疗18个月时,治疗组联合应答18例(47.3%),对照组联合应答率分别为38.2%和40.0%,相比较,差异具有统计学意义(P<0.05)。臭氧联合阿德福韦酯胶囊治疗乙肝起效快,能树立患者的治疗信心,治疗18个月时疗效仍然优于两对照组,说明疗效稳定,让患者看到治疗的希望,能主动配合医生治疗,进一步提高生活质量。这种联合治疗方法有望成为以后治疗乙肝的较佳组合。至于未来5年患者情况如何,有多少患者出现反复,有多少患者转化为肝硬化肝癌,我们会进一步追踪随访。

我国有慢性乙型肝炎患者3 000万,预测15%～40%最终发展成肝硬化、肝癌。有研究表明抗病毒治疗可以延缓疾病的发展已成为共识[9]。阿德福韦作为一种抗病毒药物,对肾功能无影响,不良反应发生率低,无严重不良反应,阿德福韦具有较好的安全性、低耐药性和临床疗效好,值得临床推广。

[参考文献]

[1]秦艳丽,张继明.阿德福韦治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者的耐药率及耐药株进化情况[J].中国肝脏病杂志,2007,15:6-7.

[2]中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会.病毒性肝炎的诊断标准[J].中西医结合肝病杂志,2001,11(1):56.

[3]中华医学会传染病与寄生虫学分会、肝病分会.病毒性肝炎防治方案[J].中华肝脏病杂志,2006,8(5):324-329.

[4]赵林.阿德福韦酯和拉米夫定治疗活动性肝炎硬化的临床比较[J].徐州医学院学报,2009,29(1):48-50.

[5]赵松林,宋振江,张小娟.阿德福韦酯联合拉米夫定对YMDD变异的失代偿期乙型肝炎肝硬化临床观察[J].临床肝胆病杂志,2008,24(6):450-451.

[6]郭亚兵,周福元.医用臭氧治疗慢性乙型病毒性肝炎的初步应用[J].第一军医大学学报,2005,25(4):150.

[7]覃后继,周耀南.拉米夫定联合苦参素抗肝纤维化的临床观察[J].中华传染病杂志,2005,23:277-279.

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[9]Chen CJ,Yang H I ,Su J, et al.Risk of hepatocellur carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level[J]. JA-MA,2006,295:65-73.

(收稿日期:2009-04-19)