急性脑梗死患者血清脂联素、瘦素与白细胞介素的动态变化

徐广印　陈永生　吴　青

【摘要】目的研究血清脂联素(adiponeefin)、瘦素(leptin)与白细胞介素(IL-1、6、8)水平变化在急性脑梗死的临床诊断、治疗、病情转归和判断预后的应用价值。方法以ELISA法分别检测急性脑梗死患者治疗前后以及正常对照组血清瘦素、脂联素及IL-1、IL-6、IL-8含量，并探讨各指标与神经功能缺损的关系。结果急性脑梗死患者治疗前后血清瘦素及IL-1、IL-6、IL-8含量较对照组明显升高(P＜0.01)，脑梗死治疗后以上各指标明显下降；而血清脂联素结果在治疗前较对照组明显降低(P＜0.01)，治疗后升高程度与治疗前及对照组差异具有统计学意义(P＜0.01)。脑梗死组神经功能缺损程度与各指标变化均呈显著相关(P＜0.01)。结论血清脂联素、瘦素及IL-1、IL-6、IL-8含量的变化与脑梗死的临床变化有较密切的关系，可以作为脑梗死病情变化的监测指标和预后判断指标，同时也为在脑梗死发病早期药物治疗开发提供临床实验依据。

【关键词】脂联素；脑梗死；瘦素；白细胞介素

脂肪组织可合成与分泌多种生物活性物质，如瘦素(1eptin，LP)、脂联素(adiponectin，ADPN)等。脂联素在抑制急性脑梗死的发生发展中起着重要作用。同时观察脂联素、瘦素等与脑梗死的关系未见文献报道。为进一步探讨脂联素、瘦素、白细胞介素(IL－1、IL－6、IL－8)在腦梗死过程中的作用，笔者进行了初步研究，现将结果报道如下。

1资料与方法

1．1一般资料

所有患者均为山东省临沂市人民医院2005年1月至2006年5月的住院患者。患者人选标准：第一次发病的急性脑梗死患者，发病7 d以内，无心、肺、肝、肾等器官严重的并发症，排除高血压、糖尿病、冠心病、肥胖症、各种炎症等。诊断标准依据第四次全国脑血管病会议修订的标准。本组急性脑梗死60例，男35例，女25例，年龄50～77(62.2±9.0)岁。

随机选择健康查体者40例，经临床体检及实验室检查，排除心、肝、肾、脑等器质性病变以及高血压、糖尿病、冠心病、肥胖症、各种炎症等，其中男24例，女16例，年龄44～73(58.5±7.9)岁，其年龄、性别方面均与病例组具有可比性(P＞0.05)。

1．2实验指标与检测方法

患者入院未接受治疗前及常规治疗14 d后，分别抽取晨间空腹静脉血4 ml，分离血清一20 ℃保存待测。正常对照组抽空腹静脉血，标本作同样处理，待标本收集完毕后进行同步检测。以ELISA法分别检测急性脑梗死患者治疗前后以及正常对照组血清脂联素、瘦素与白细胞介素含量。试剂盒均为美国IND公司提供，酶标仪为美国BEP2000型全自动酶标仪，由专人严格按试剂说明进行操作。

1．3治疗方案及疗效评定

所有患者均按常规治疗，即给予阿司匹林、甘露醇、胞二磷胆碱等一般药物，不用溶栓、降纤、扩血管药物。疗效评定按“九五”国家科技攻关小组制订的临床神经功能缺损程度评定表，于治疗前、治疗后2周各评定一次。

1．4统计学方法

用SPSS 10.0 for Windows统计软件进行统计学处理，所有数据均用均数±标准差(χ±s)表示，采用方差分析、Post Hoc检验及pearson相关分析。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2结果

急性脑梗死患者治疗前后与正常对照组血清脂联素、瘦素等水平测定结果。将治疗前、治疗后、对照组三组之间做方差分析，再做Post Hoc检验(因脂联素各组间具有方差齐性，所以采用LSD法检验，其余指标各组间不具有方差齐性，所以采用Tamhane's T₂法检验)。结果急性脑梗死患者治疗前脂联素水平明显低于对照组(P＜0.01)，亦明显低于治疗后(P＜0.01)；血清瘦素、IL-1、IL-6、IL-8水平治疗前均高于对照组(P＜0.01)，治疗后则明显下降，治疗前后各指标比较差异具有统计学意义(P＜0.01)。

脂联素、瘦素、IL-1、IL-6、IL-8与神经功能缺损评分之间的关系，治疗前后神经功能缺损评分分别为(20.85±6.17)、(9.89±7.26)(n=60)，神经功能缺损评分代表了病情严重程度，脂联素与神经功能缺损评分呈负相关(r=-0.336，P＜0.01)，说明脂联素水平越低，病情越重；瘦素、IL-1、IL-6、IL-8与神经功能缺损评分均呈正相关(r分别为0.233、0.318、0.251、0.340，P＜0.01)，说明瘦素、IL-1、IL-6、IL-8等水平越高，病情越重。将急性脑梗死患者的血清脂联素、瘦素、IL-1、IL-6、IL-8的结果作相关分析，脂联素与瘦素无明显相关(相关系数为-0.136，P＞0.05)，脂联素与IL-1、IL-6、IL-8成负相关(相关系数分别为-0.306、-0.343、-0.258，P＜0.01)，瘦素与IL-1、IL-6、IL-8成正相关(相关系数分别为0.450、0.187、0.323，P＜0.05)。

3讨论

脂联素亦称脂肪细胞补体调节蛋白，是脂肪细胞特异性分泌蛋白，参与葡萄糖和脂质的代谢调节，近期的研究表明脂联素与微血管病变的发生以及抗炎等密切相关。脑梗死及冠脉疾患患者血清脂联素浓度减低。Hotta等的研究表明低脂联素血症与心血管疾病危险因素(如高血压、肥胖、2型糖尿病、胰岛素抵抗等)相关，脂联素水平随动脉粥样硬化程度的加重呈进行性下降。本研究表明脑梗死患者发病急性期存在低脂联素血症，病情越重，脂联素水平越低，治疗后脂联素水平升高，说明低脂联素血症是脑梗死的危险因素，是病情严重程度及预后的判断指标。

Shibata等对缺血组织中脂联素是否具有调节血管发生的作用进行了实验研究，选取脂联素基因敲除小鼠和野生型小鼠作为研究对象，经手术导致单侧后肢局部缺血。结果表明，脂联素基因敲除小鼠的血管再生和修复遭到破坏，而野生型小鼠不存在该问题；两种小鼠同时给予腺病毒介导脂联素补充物后，血管修复过程均加快，表明脂联素能有效促进缺血状态下的血管再生。在动脉粥样硬化早期，内皮细胞被炎性因子激活，进而表达大量黏附分子，增加单核细胞与血管内皮细胞的黏附，然后迁移进入内皮，摄取脂质转化为泡沫细胞。脂联素抑制动脉粥样硬化的机制目前尚不完全清楚。细胞培养证实，脂联素具有抑制血细胞分化的功能，可抑制巨噬细胞的吞噬活性以及向泡沫细胞的转化，抑制动脉血管内皮细胞的增殖、分化以及向内皮下损伤区的迁移。内皮细胞、巨噬细胞和平滑肌细胞正是构成动脉粥样硬化的三大要素。脂联素可能参与了炎症反应的终止，即抑制巨噬细胞前体细胞的

生长与抑制成熟巨噬细胞的功能。同时，脂联素使脂多糖诱导的TNF2A mRNA表达减少，巨噬细胞内脂质过量沉积使巨噬细胞转化为泡沫细胞是动脉粥样硬化形成的关键步骤。Quchi等发现，脂联素能抑制脂类的聚集以及巨噬细胞表面A类清道夫受体的表达从而抑制巨噬细胞向泡沫细胞转化。平滑肌细胞增殖也是动脉粥样硬化形成的重要环节，体外细胞培养证实如果脂联素水平下降，血管平滑肌则增生、肥大。

Clark研究表明，脂联素与c反应蛋白(cRP)水平存在显著负相关性，更进一步支持脂联素的抗血管炎症和抗动脉粥样硬化作用。CRP趋向于反映急性期损伤，而脂联素更能代表潜在的慢性炎性状态，脂联素水平较低者抗炎能力较弱，因而更易发生脑梗死。

瘦素是包含146个氨基酸、分子量为16000的单链蛋白质，是一种内分泌代谢激素，影响着诸多神经内分泌过程。瘦素介入了脑血管功能的调节和疾病的发生发展。本文研究表明急性脑梗死患者瘦素水平明显增高，且与各种炎性细胞因子表达成负相关。Soderberg等研究了113例脑血管病患者，发现瘦素是独立于其他危险因素之外的脑血管病的危险标志物。Nakata等发现瘦素与受体结合后，增强二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集，且呈浓度依赖性，而当瘦素质量浓度小于10.0 ng／ml时，則丧失其作用，高瘦素血症是急性脑梗死患者发病的原因之一。本研究支持此观点。瘦素是炎症过程中的急性期反应物，炎性细胞因子能影响瘦素合成，细胞系与动物实验已经证明瘦素具有抑制炎症的作用。瘦素可激活核因子-kB(NF-kB)，使IL-6、IL-8产生与释放增多。IL-1、IL-6与瘦素具有相同的信号转导途径，可与瘦素竞争结合位点，从而导致瘦素不能发挥作用，形成瘦素抵抗。

本研究还表明，血清脂联素水平与瘦素水平无明显相关，可能与观察病例数较少有关，但低脂联素血症确实同时伴有高瘦素血症，经过治疗后脂联素水平升高，瘦素水平下降，说明脂联素与瘦素存在某种互相制动关系，这有待进一步深入研究。Namse等认为脂联素与瘦素之问的相互作用失衡可能是决定血管炎症和早期动脉粥样硬化的重要因素之一。生理浓度的脂联素能抑制IL-6、TNF-a的分泌，而低脂联素血症伴有IL-6、高敏c-反应蛋白等炎症介质的升高。Fasshauer等研究体外3T3-L1脂肪细胞，用IL-6处理3T3-L1细胞，能使脂联素的表达下降75％，表明IL-6能抑制脂肪细胞表达分泌脂联素。本研究结果提示脂联素水平与IL-6水平呈负相关，支持此观点。