西咪替丁和她的大家族

王吉耀

分泌盐酸(俗称胃酸)是胃的主要功能之一，它可以促进胃液中另一成分胃蛋白酶活化，分解食物中的蛋白质，帮助消化胃内的食物；并有杀灭细菌作用，防止食物及饮水中带入的细菌在胃内过度生长。胃酸还可以促进胰腺分泌消化液，因此有重要的生理意义。在正常情况下，胃酸的分泌量正好满足消化食物的需要。胃壁粘膜又有一套保护系统，包括胃粘膜表面的粘液和粘膜屏障，使胃液不会直接接触粘膜，因此胃液(胃酸和胃蛋白酶)只消化食物，而不会消化自身的胃或十二指肠的粘膜。但是如果胃酸分泌过量，再加上胃或十二指肠壁的粘膜抵抗力下降，胃液中的胃酸/胃蛋白酶就可以消化自身粘膜，引起胃及十二指肠溃疡，统称为消化性溃疡。著名学者Schwarz在1910年提出的“无酸就无溃疡”，说明了胃酸的存在是引起溃疡的决定因素，此观点被广泛接受。20世纪70年代前对于溃疡病的治疗主要依靠碱性药物如胃舒平等中和胃酸或者抗胆碱能药物，如阿托品、普鲁本辛等减少胃酸的分泌。因此只有大量多次使用这些药物才有可能使溃疡愈合。而大剂量药物治疗会引起较多副作用，剂量小了使用效果又不好，病人常发生出血、穿孔、幽门梗阻等严重并发症。

Black等从1964年到1972年做了大量研究，发现胃粘膜中有丰富的组织胺，它可以通过胃壁细胞上的组织胺受体分泌过量的胃酸。但早年使用的抗组织胺药物如苯海拉明(作用于H1受体)不能阻止组织胺引起的胃酸分泌。Black确定了组织胺是通过另一种组织胺受体(称为H2受体)引起胃酸分泌，文章发表在1972年自然(Nature)杂志上。到1975年他合成了对人体副作用很小的西咪替丁，拮抗组织胺对H2受体的作用来抑制胃酸，称为H2受体拮抗剂。由于该药有强大的抑制胃酸作用，尤其是夜间酸分泌，对消化性溃疡有明显治疗作用。从70年代中期开始应用，到80年代统计有数以万计的病人获得满意疗效，不仅加快了溃疡的愈合，还大大减少了由于并发症如穿孔、幽门梗阻造成的恶果。大多数溃疡病人不再需要手术，该药物减少了由于溃疡及其并发症引起的死亡率、病残率及大量的开支，因此，H2受体拮抗剂的出现被称为消化性溃疡治疗史上的第一次革命，Black也因此得到了诺贝尔医学奖。

常用的H2受体拮抗剂有第一代西咪替丁(商品名泰胃美)，1976年上市，常用剂量800毫克/天，分2次；第二代雷尼替丁(善胃得)，1982年上市，300毫克/天，分2次；第三代法莫替丁(高舒达)，1985年上市，40毫克/天，分2次。90年代又上市2个新型的H2受体拮抗剂，即尼扎替丁(爱希)300毫克/天，分2次和罗沙替丁，150毫克/天，分2次，均为口服。上述药物治疗溃疡病一般使用6～8周，维持剂量减半，治疗上消化道出血时可用注射针剂。随着H2受体拮抗剂代数的升级，有效剂量愈来愈小，因此副作用相应减少，第三代H2受体拮抗剂就没有抗雄性激素作用，不会引起男性乳房发育，对肝肾功能影响也较小，老年人应用时较安全。后二种新型H2受体拮抗剂的副作用更小，并且与其他药物使用无相互作用影响，因为它们不影响肝细胞色素P450活性。

需要注意的是，使用西咪替丁时如同时使用华法令、三环类抗抑郁药、β－受体阻断剂，如普萘洛尔(又名心得安)、咖啡因、利多卡因、钙拮抗剂、甲硝唑等，应注意减量，特别是肾功能不全的老年患者，因为这些药物都通过肝内细胞色素P450代谢途径，而西咪替丁对此途径有抑制作用，雷尼替丁对此代谢酶抑制作用较轻。

还需要注意的是吸烟的病人可降低H2受体拮抗剂的抗溃疡作用。有学者观察到同样是胃或十二指肠溃疡的患者，同样服H2受体拮抗剂，抽烟的人溃疡的愈合比不抽烟者慢，有效率降低，因此希望溃疡病人戒烟。

虽然现在已有止酸作用更强的质子泵抑制剂，以及以质子泵抑制剂为主的2个抗生素1周疗法根除幽门螺杆菌的方案，能更快更有效的治愈溃疡。但由于H2受体拮抗剂价格便宜，中度抑制胃酸，副作用少，治疗溃疡疗效肯定，因此仍有许多患者愿意使用。溃疡样消化不良病人(有上腹痛、饥饿痛等溃疡病症状，但胃镜检查无溃疡)，临床症状是由于对酸分泌敏感性增高而引起，用H2受体拮抗剂止酸后可有止痛和解除症状作用。将H2受体拮抗剂与2个抗生素联合疗程2周，也可用于杀灭幽门螺杆菌。由于骨关节疼痛需长期服非激素类消炎镇痛药，病人也可以服H2受体拮抗剂预防消化道出血。所以目前H2受体拮抗剂仍在市场上有一席之地，并作为非处方药可在药房买到。