血清Hcy、SDF-1对AIS溶栓后神经功能恶化的预测价值

[摘要]"目的"探讨急性缺血性脑卒中（acute"ischemic"stroke，AIS）患者血清同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、基质细胞衍生因子（stromal"cell"derived"factor，SDF）-1水平对溶栓治疗后发生早期神经功能恶化（early"neurological"deterioration，EDN）的预测价值。方法"选取2023年4月至2024年7月嘉兴市第二医院收治的134例AIS患者作为研究对象，根据溶栓后24"h美国国立卫生研究院卒中量表（National"Institute"of"Health"stroke"scale，NIHSS）评分增加≥4分为EDN组（n=45）和其他患者为非EDN组（n=89）。采用酶联免疫吸附测定（enzyme-linked"immunosorbent"assay，ELISA）法检测血清Hcy、SDF-1水平；采用Pearson分析相关性，采用Logistic回归分析EDN的影响因素，采用受试者操作特征曲线分析指标对EDN的预测价值。结果"EDN组患者的血清Hcy、SDF-1水平及入院至穿刺时间、基线NIHSS评分高于非EDN组（Plt;0.05）。AIS患者的血清Hcy、SDF-1水平与入院至穿刺时间、基线NIHSS评分均呈正相关（Plt;0.05）。Hcy、SDF-1是AIS患者溶栓治疗后发生EDN的独立影响因素（Plt;0.05）。Hcy、SDF-1联合预测EDN的曲线下面积为0.963，敏感度为88.98%，特异性为94.43%，Hcy、SDF-1预测临界值分别为25.31μmol/L、159.10μg/L。结论"AIS患者溶栓治疗后发生EDN的血清Hcy、SDF-1水平增加，二者联合对EDN有重要临床预测价值。

[关键词]"急性缺血性脑卒中；同型半胱氨酸；基质细胞衍生因子-1；神经功能恶化

[中图分类号]"R743""""""[文献标识码]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.02.012

Predictive"value"of"serum"Hcy"combined"SDF-1"for"early"neurological"deterioration"in"patientsnbsp;with"acute"ischemic"stroke"after"thrombolysis

CHEN"Luhan，"XU"Dandan，"LU"Xudong

Department"of"Neurology，"Jiaxing"Second"Hospital，"Jiaxing"314000，"Zhejiang，"China

[Abstract]"Objective"To"explore"the"predictive"value"of"serum"homocysteine"（Hcy）"and"stromal"cell-derived"factor"（SDF）-1"levels"in"patients"with"acute"ischemic"stroke"（AIS）"for"early"neurological"deterioration"（EDN）"after"thrombolysis."Methods"From"April"2023"to"July"2024，"134"AIS"patients"treated"in"Jiaxing"Second"Hospital"were"selected"as"subjects."According"to"the"National"Institutes"of"Health"stroke"scale"（NIHSS）"evaluation"24"hours"after"thrombolysis，"they"were"divided"into"EDN"group"（n=45）"and"non"EDN"group"（n=89）."Enzyme-linked"immunosorbent"assay"（ELISA）"method"was"applied"to"detect"serum"Hcy"and"SDF-1"levels."Pearson"method"was"applied"to"analyze"correlation."Logistic"regression"was"applied"to"analyze"and"test"the"influencing"factors."The"receiver"operating"characteristic"curve"was"applied"to"analyze"the"predictive"value"of"indicators"for"EDN."Results"The"serum"Hcy，"SDF-1"levels，"admission"to"puncture"time，"and"baseline"NIHSS"score"in"EDN"group"were"higher"than"those"in"non"EDN"group"（Plt;0.05）."The"levels"of"serum"Hcy"and"SDF-1"in"AIS"patients"were"positively"correlated"with"admission"to"puncture"time"and"baseline"NIHSS"score"（Plt;0.05）."Hcy"and"SDF-1"were"independent"influencing"factors"for"EDN"in"AIS"patients"after"thrombolysis"（Plt;0.05）."The"area"under"the"curve"of"Hcy"and"SDF-1"combination"for"predicting"EDN"was"0.963，"with"sensitivities"of"88.98%，"and"specificities"of"94.43%，"respectively."The"prediction"critical"values"of"Hcy"and"SDF-1"were"25.31μmol/L"and"159.10μg/L."Conclusion"Serum"Hcy"and"SDF-1"levels"increase"in"AIS"patients"with"EDN"after"thrombolysis."The"combination"of"the"two"has"important"clinical"predictive"value"for"EDN.

[Key"words]"Acute"ischemic"stroke;"Homocysteine;"Stromal"cell-derived"factor-1;"Neurological"deterioration

急性缺血性脑卒中（acute"ischemic"stroke，AIS）因脑供血动脉血管被阻塞后大脑供血不足造成，致残率和致死率均较高[1]。AIS最佳治疗方法是于治疗窗内给予患者静脉溶栓治疗，进而恢复患者脑组织血流灌注，挽救患者缺血半暗带脑损伤[2]。多数患者溶栓治疗后24h内神经功能趋于好转，仍有部分患者出现早期神经功能恶化（early"neurological"deterioration，EDN）[3]。因此，早期寻找相关治疗预测EDN，对改善AIS患者预后、减轻社会经济负担有重要意义。同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是蛋氨酸的代谢物之一，与内皮损伤和血栓形成有关，且在AIS患者脑梗死体积和神经功能缺损程度中的影响已被证实[4]。Hcy水平过高可产生神经毒性，高Hcy一般提示AIS患者病情进展和预后不良，是AIS预后的高危因素[5]。基质细胞衍生因子（stromal"cell"derived"factor，SDF）-1又称趋化因子CXCL12，其具有趋化活性，可在神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞等诸多神经细胞表面表达[6]。Wu等[7]研究表明下调SDF-1表达可缓解脑出血后的炎症与神经行为功能障碍。本研究通过分析血清Hcy、SDF-1水平与AIS并发EDN的关系，构建具有较高效能的预测模型为临床诊疗提供参考。

1""对象与方法

1.1""研究对象

选取2023年4月至2024年7月嘉兴市第二医院收治的134例AIS患者作为研究对象，患者平均年龄（65.59±9.94）岁，男86例，女48例。根据溶栓后24h美国国立卫生研究院卒中量表（National"Institute"of"Health"stroke"scale，NIHSS）评分增加≥4分患者为EDN组（n=45），其他患者为非EDN组（n=89）。纳入标准：①符合AIS标准[8]；②符合静脉溶栓适应证；③年龄gt;18岁。排除标准：①近半年有颅脑手术或脑卒中病史者；②静脉溶栓桥接血管内治疗者；③有肿瘤性疾病者；④溶栓后24h内未复查颅脑CT者。纳入患者及家属均签署知情同意书，本研究经嘉兴市第二医院医学伦理委员会批准（伦理审批号：嘉兴二院伦审2024研第082号）。

1.2""观察指标

收集AIS患者临床资料，包括年龄、性别、基线收缩压、基线舒张压、体质量指数、发病至入院时间、入院至穿刺时间、既往病史：高血压、吸烟史、饮酒史、NIHSS评分、急性卒中治疗低分子肝素试验（trial"of"ORG10172"in"acute"stroke"treatment，TOAST）分型、梗死分布、肌酐、尿酸、C反应蛋白、血小板、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇（low"density"lipoprotein"cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high"density"lipoprotein"cholesterol，HDL-C）。

1.3""血清Hcy、SDF-1水平检测

入院接受溶栓治疗前采集患者肘静脉血样，4℃、3500转/min离心15min，取上层血清检测Hcy、SDF-1水平，检测方法为酶联免疫吸附测定（enzyme-linked"immunosorbent"assay，ELISA）法，Hcy"ELISA试剂盒购自上海优利科生命科学有限公司，SDF-1"ELISA试剂盒购自上海碧云天生物技术股份有限公司。

1.4""神经功能评估

采用NIHSS评分评估AIS患者溶栓后24h神经功能，评分内容包括11个条目，分别为上肢运动、下肢运动、面瘫、语言、意识、凝视、感觉、视野、构音障碍、忽视症、共济失调。

1.5""统计学方法

采用SPSS"25.0统计学软件对数据进行处理分析，计量资料以均数±标准差（"）表示，组间比较采用t检验，计数资料以例数（百分率）[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验。采用Pearson分析相关性，采用Logistic回归分析EDN的影响因素，采用受试者操作特征（receiver"operating"characteristic，ROC）曲线分析预测价值。Plt;0.05为差异有统计学意义。

2""结果

2.1""两组患者的一般资料比较

EDN组患者的入院至穿刺时间、基线NIHSS评分高于非EDN组，差异有统计学意义（Plt;0.05）。两组患者其余各项基线资料比较，差异无统计学意义（Pgt;0.05），见表1。

2.2""两组患者的血清Hcy、SDF-1水平比较

EDN组患者的血清Hcy、SDF-1水平高于非EDN组，差异有统计学意义（Plt;0.05）。见表2。

2.3""血清Hcy、SDF-1水平与入院至穿刺时间、基线NIHSS评分的相关性分析

AIS患者血清Hcy、SDF-1水平与入院至穿刺时间、基线NIHSS评分均呈正相关（Plt;0.05）。见表3。

2.4""多因素Logistic回归分析与ROC曲线分析

多因素Logistic回归分析结果显示，Hcy、SDF-1是AIS患者溶栓治疗后发生EDN的独立影响因素（Plt;0.05），见表4。Hcy、SDF-1单独和联合预测的曲线下面积（area"under"the"curve，AUC）分别为0.820（95%CI：0.738～0.903）、0.854（95%CI：0.785～0.924）、0.963（95%CI："0.932～0.994），联合AUC高于二者单独AUC，敏感度为88.98%，特异性为94.43%，Hcy、SDF-1的预测临界值为25.31"μmol/L、159.10"μg/L，见图1。

3""讨论

部分原因如症状性颅内出血、恶性水肿、AIS后癫痫发作等可导致EDN，但其他致病原因尚不明确[9]。EDN不仅抵消溶栓治疗效益，还可能进一步加重患者神经功能缺损，增加溶栓治疗后残疾风险，导致不良预后发生[10]。因此，早期预测EDN可为临床医师评估AIS病情和预后、采取针对干预措施提供重要帮助。但目前AIS患者发生EDN的生理机制尚未完全阐明，且目前缺乏客观有效的预测方法。目前临床评估EDN主要基于NIHSS评分和脑成像检查，但二者所需时间较长且临床诊断率有待提高，尽管患者已出现EDN，但可能无法在早期得到确诊[11-12]。因此，探究可预测EDN发生的早期生物指标是临床工作的重难点。

Hcy参与各种病理机制，Hcy水平升高可产生神经毒性、内皮功能障碍和血栓形成等结果[13]。此外，Hcy在氧化应激中发挥重要促进作用，可导致内皮功能障碍，进而发生动脉粥样硬化[14]。Hcy参与血管平滑肌细胞的增殖，造成血管狭窄，阻碍脑组织血流灌注；Hcy还可促进血小板聚集，增强凝血因子的活性，进而增加血栓形成风险[15]。Lan等[16]研究结果表明血清Hcy水平升高与卒中后认知功能障碍的发生有关。Jain等[17]研究结果表明，Hcy水平升高对卒中严重程度有良好的预测价值。本研究中发生EDN的AIS患者血清Hcy水平升高，且多因素Logistic分析显示，治疗前Hcy水平升高是EDN发生的独立影响因素。提示Hcy水平升高可能促进EDN的发生，推测Hcy参与EDN的可能机制：Hcy水平升高刺激血管平滑肌细胞增殖，增加血小板的黏附和凝聚，促进血栓形成，进而导致脑组织缺血缺氧、EDN发生；Hcy水平升高广泛诱导血管内皮细胞损伤加重，不利于侧支循环的建立和脑组织供血供养，进而增加脑损伤风险；Hcy促进氧化应激反应、氧自由基和氧化物增加和累积，进而促进神经功能缺损。马金凤等[18]研究结果表明血清高Hcy可预测AIS患者的EDN，其预测AUC为0.712。本研究ROC曲线分析Hcy预测AUC为0.820。提示Hcy可能是EDN的潜在预测指标。

SDF-1的生物作用机制涉及神经损伤、炎症反应和血管生成等[19]。高靖等[20]研究结果表明AIS患者缺血半暗带SDF-1水平升高，且随病情转归其水平逐渐降低。Jiang等[21]结果表明SDF-1与其特异性受体结合后的信号轴可能与血管新生、脑损伤和神经功能恢复有关。本研究中SDF-1是EDN发生的独立影响因素。基于SDF-1生物作用机制推测：AIS发生后，SDF-1在星形胶质细胞等神经细胞表面表达和释放，AIS后局部缺氧、缺血环境可调节SDF-1表达水平，使其在缺血组织中表达进一步升高。SDF-1可通过与其特异性受体结合，募集炎症因子并诱导其聚集于神经细胞，增加缺血半暗带炎症损伤，增加EDN发生风险。结合ROC曲线分析结果，临床可将SDF-1作为EDN的辅助预测因子。

本研究结果表明血清Hcy、SDF-1水平与基线NIHSS评分有关。提示术前血清Hcy、SDF-1水平升高可反映神经损伤程度，且与NIHSS评分相比，血清指标检测更客观、方便、简洁，对不配合早期NIHSS评估测试的患者有重要应用价值。本研究中Hcy、SDF-1联合预测的效能较高，二者联合预测EDN发生的AUC高达0.963。临床通过检测血清生物标志物Hcy、SDF-1进行早期预警，当二者检测浓度高于临界值25.31μmol/L、159.10μg/L时，提示患者发生EDN的风险较高。

本研究存在一定局限性。本研究样本量较小，未能探讨影响Hcy、SDF-1水平的因素。综上，AIS患者治疗前血清Hcy、SDF-1水平与EDN的发生呈正相关。血清Hcy、SDF-1联合可用于筛选AIS患者中EDN的高危并发人群，Hcy、SDF-1有可能成为EDN进行性不良事件的潜在生物标志物。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

[参考文献]

[1] QIU"L，"FU"F，"ZHANG"W，"et"al."Prevalence，"risk"factors，"and"clinical"outcomes"of"remote"intracerebral"hemorrhage"after"intravenous"thrombolysis"in"acute"ischemic"stroke："A"systematic"review"and"Meta-analysis[J]."J"Neurol，"2023，"270（2）："651–661.

[2] GROTTA"J"C."Intravenous"thrombolysis"for"acute"ischemic"stroke[J]."Continuum"（Minneap"Minn），"2023，"29（2）："425–442.

[3] TIAN"T，"WANG"L，"XU"J，"et"al."Prediction"of"early"neurological"deterioration"in"acute"ischemic"stroke"patients"treated"with"intravenous"thrombolysis[J]."J"Cereb"Blood"Flow"Metab，"2023，"43（12）："2049–2059.

[4] 王晓宇，"楼滟，"温良，"等."急性缺血性脑卒中患者血清lncRNA"MEG3，"Hcy，"MCP-1水平与脑梗死体积和神经功能缺损程度的关系[J]."中国卫生检验杂志，"2023，"33（9）："1090–1094.

[5] ZHANG"H，"HUANG"J，"ZHOU"Y，"et"al."Association"of"homocysteine"level"with"adverse"outcomes"in"patients"with"acute"ischemic"stroke："A"Meta-analysis[J]."Curr"Med"Chem，"2021，"28（36）："7583–7591.

[6] WANG"S，"DE"FABRITUS"L，"KUMAR"P"A，"et"al."Brain"endothelial"CXCL12"attracts"protective"natural"killer"cells"during"ischemic"stroke[J]."J"Neuroinflammation，"2023，"20（1）："8–22.

[7] WU"Y，"ZHANG"Z，"SUN"X，"et"al."Stromal"cell-derived"factor-1"downregulation"contributes"to"neuroprotection"mediated"by"CXC"chemokine"receptor"4"interactions"after"intracerebral"hemorrhage"in"rats[J]."CNS"Neurosci"Ther，"2024，"30（2）："11–14.

[8] 中华医学会神经病学分会，"中华医学会神经病学分会脑血管病学组."中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018[J]."中华神经科杂志，"2018，"51（9）："666–682.