靶向免疫治疗联合经肝动脉灌注化疗治疗不可切除肝细胞癌的临床效果及转化治疗的影响因素

【摘要】 目的：探讨不可切除肝细胞癌（uHCC）患者行靶向免疫治疗联合经肝动脉灌注化疗（HAIC）的临床效果及转化治疗的影响因素。方法：选取2022年6月—2023年5月深圳市第三人民医院收治的uHCC患者共计67例。所有患者均接受靶向免疫治疗联合HAIC，并记录临床疗效，统计转化治疗成功情况，以单因素与多因素logistic回归分析明确转化治疗失败的影响因素。结果：67例uHCC患者中，完全缓解（CR）0例（0），部分缓解（PR）34例（50.75%），疾病稳定（SD）23例（34.33%），疾病进展（PD）10例（14.93%），客观缓解率（ORR）为50.75%（34/67），疾病控制率（DCR）为85.07%（57/67）。67例uHCC患者的转化治疗成功率为40.30%（27/67）。未转化组多发肿瘤、双叶肿瘤、肿瘤低分化、合并肝硬化、总胆红素（TBIL）水平gt;17.1 μmol/L的占比均较转化组高，差异均有统计学意义（Plt;0.05）。多因素logistic回归分析结果显示，多发肿瘤（OR=2.930）、双叶肿瘤（OR=7.752）、肿瘤低分化（OR=5.603）、合并肝硬化（OR=7.890）、TBIL水平gt;17.1 μmol/L（OR=5.261）是影响uHCC转化治疗失败的独立危险因素（Plt;0.05）。结论：uHCC患者行靶向免疫治疗联合HAIC的效果确切，但肿瘤数量、肿瘤位置、肿瘤低分化、合并肝硬化、TBIL水平均会影响转化治疗成功率，需要重点关注。

【关键词】 不可切除肝细胞癌 靶向免疫治疗 经动脉灌注化疗 转化治疗 影响因素

Clinical Effect of Targeted Immunotherapy Combined with Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy in the Treatment of Unresectable Hepatocellular Carcinoma and the Influencing Factors of Transformation Therapy/KANG Zhilong， ZHOU Yimin， SONG Yanzhou， ZHANG Kun， SU Yinan， WEI Wenping， ZHAO Xin， LI Zhiwei. //Medical Innovation of China， 2025， 22（01）： 0-051

[Abstract] Objective： To explore the clinical effect of targeted immunotherapy combined with hepatic arterial infusion chemotherapy （HAIC） in patients with unresectable hepatocellular carcinoma （uHCC） and the influencing factors of transformation therapy. Method： A total of 67 patients with uHCC admitted to the Shenzhen Third People's Hospital from June 2022 to May 2023 were selected. All patients received targeted immunotherapy combined with HAIC， the clinical efficacy was recorded， and the success of transformation therapy was counted， and the influencing factors of transformation therapy failure were clarified by univariate and multivariate logistic regression analysis. Result： Among 67 patients with uHCC， there were 0 case （0） of complete response （CR）， 34 cases （50.75%） of partial response （PR）， 23 cases （34.33%） of stable disease （SD）， 10 cases （14.93%） of progressive disease （PD）， and the objective response rate （ORR） was 50.75% （34/67）， the disease control rate （DCR） was 85.07% （57/67）. The success rate of transformation therapy of 67 patients with uHCC was 40.30% （27/67）. The proportion of multiple tumors， bilobal tumors， poorly differentiated tumor， concurrent cirrhosis and total bilirubin （TBIL） level gt;17.1 μmol/L in the non-transformed group were higher than those in the transformed group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. The results of multivariate logistic analysis showed that multiple tumors （OR=2.930）， bilateral tumors （OR=7.752）， poorly differentiated tumors （OR=5.603）， concurrent cirrhosis （OR=7.890） and TBIL levels gt;17.1 μmol/L （OR=5.261） were independent risk factors affecting the failure of uHCC transformation therapy （Plt;0.05）. Conclusion： The efficacy of targeted immunotherapy combined with HAIC in uHCC patients is certain， but the number of tumors， tumor location， poorly differentiated tumor， concurrent cirrhosis and TBIL level will all affect the success rate of transformation therapy， which needs to be paid"attention to.

[Key words] Unresectable hepatocellular carcinoma Targeted immunotherapy Hepatic arterial infusion chemotherapy Transformation therapy Influence factors

First-author's address： Department of Hepatobiliary Surgery， Shenzhen Third People's Hospital， Shenzhen 518000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.01.011

肝细胞癌（HCC）为原发性肝癌的主要类型之一，具有高发病率、高死亡率，临床上常采用肝切除术治疗该病，但部分患者在确诊时已无法采取根治性手术治疗，该类患者被称为不可切除肝细胞癌（uHCC）患者[1]。uHCC患者的预后较差，随着医疗技术发展，临床上针对uHCC患者提出靶向免疫治疗联合经肝动脉灌注化疗（HAIC）治疗，该治疗方案能够将uHCC转化为可切除的HCC[2]。靶向免疫治疗能够对机体免疫反应进行调节，增强免疫系统识别肿瘤细胞的能力，从而促进细胞毒性T淋巴细胞激活，使其对肿瘤细胞进行攻击，发挥抗肿瘤作用[3]。HAIC通过对肿瘤病灶进行持续的高浓度化疗药物渗透，诱导肿瘤抗原暴露，激活适应性免疫，增强化疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用[4]。但在实际临床中，并非所有患者均能实现转化治疗成功，故对相关影响因素进行分析，能够为uHCC转化治疗提供更多参考依据。目前关于uHCC患者转化治疗成功影响因素的研究相对较少，本研究对67例uHCC患者进行分析，旨在探讨靶向免疫治疗联合HAIC治疗的临床效果及转化治疗成功的影响因素，详情如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取深圳市第三人民医院收治的67例uHCC患者，选取时间为2022年6月—2023年5月。（1）纳入标准：①符合uHCC诊断标准[5]；②预计生存时间gt;6个月；③首次接受uHCC相关治疗。（2）排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②合并心脑血管疾病、严重感染、上消化道大出血；③合并多器官功能衰竭。本研究经深圳市第三人民医院医学伦理委员会批准。患者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 所有患者均接受靶向免疫治疗联合HAIC治疗。（1）靶向免疫治疗：口服甲磺酸仑伐替尼胶囊（生产厂家：正大天晴药业集团股份有限公司，批准文号：国药准字H20213600，规格：4 mg），体重≥60 kg者12 mg/d，体重lt;60 kg者8 mg/d，均1次/d；静脉滴注替雷利珠单抗注射液[生产厂家：广州百济神州生物制药有限公司，批准文号：国药准字S20190045，规格：100 mg

（10 mL）/瓶]，200 mg/次，每3周给药1次。（2）HAIC治疗：行常规局部麻醉，经皮穿刺股动脉，将导管（型号为5F-RH）置入腹腔动脉，确定uHCC病灶的供血动脉（通过数字减影血管造影），在供血动脉处放置微导管（型号为2.7F），放置完毕后，使用无菌纱布覆盖导管外露部分，再以透明敷贴固定（固定位置：腹股沟、右下腹皮肤）；静脉滴注注射用奥沙利铂（生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20000337，规格：50 mg）130 mg/m2、注射用氟尿嘧啶（生产厂家：海南卓泰制药有限公司，批准文号：国药准字H20051627，规格：0.5 g）400 mg/m2、注射用亚叶酸钙（生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20023636，规格：50 mg）400 mg/m2，之后持续23 h泵注氟尿嘧啶注射液2 400 mg/m2，每3周给药1次。

1.2.2 临床疗效判定 治疗6～8周后复查腹部增强CT，病灶完全消失，判定为完全缓解（CR）；病灶最大径之和减小≥30%，判定为部分缓解（PR）；病灶最大径之和增大lt;20%或减小lt;30%，判定为疾病稳定（SD）；出现新病灶，或病灶最大径之和增大≥20%，判定为疾病进展（PD）[6]。客观缓解率（ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。

1.2.3 分化程度判定 对患者实施动态增强磁共振成像检查，使用支持向量机与留一法交叉验证结合的方式提取影像学特征，对分化程度进行分析。独立病灶可能会有不同分化情况，因此，只要有低分化即纳入低分化。

1.2.4 转化治疗成功标准 （1）美国麻醉医师协会（ASA）分级Ⅰ～Ⅲ级；（2）肝功能在可耐受手术范围内（Child-Pugh分级为A级或B级）；（3）肝切除术后剩余充足的功能性肝体积（肝硬化患者≥45%，非肝硬化患者≥35%）；（4）保留的胆道结构完整（或可重建）；（5）保留的肝脏血管流入、流出道结构完整；（6）吲哚菁绿15 min滞留率lt;20%；（7）美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分≤1分[7]。

1.2.5 资料收集 收集患者病历资料，包括性别、年龄、有无乙肝病史、肿瘤数量、肿瘤位置、肿瘤分化情况、是否合并肝硬化等，整理相关数据，由双人核对后录入。采集患者的空腹静脉血3 mL，采集时间点为入院时，采用全自动生化分析仪测定总胆红素（TBIL）水平。

1.3 统计学处理

采用SPSS 25.0统计学软件处理。计数资料用率（%）描述，组间比较行字2检验；影响因素采用单因素与多因素logistic回归分析。Plt;0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 靶向免疫治疗联合HAIC的临床效果

67例uHCC患者中，CR 0例（0），PR 34例（50.75%），SD 23例（34.33%），PD 10例（14.93%），ORR为50.75%（34/67），DCR为85.07%（57/67）。

2.2 影响uHCC转化治疗结果的单因素分析

67例uHCC患者中，共有27例患者达到切除标准，转化治疗成功率为40.30%。两组性别、年龄、乙肝病史比较，差异均无统计学意义（Pgt;0.05）；与转化组比较，未转化组多发肿瘤、双叶肿瘤、肿瘤低分化、合并肝硬化、TBIL水平gt;17.1μmol/L的占比均高，差异均有统计学意义（Plt;0.05）。见表1。

2.3 uHCC转化治疗失败的多因素logistic回归分析

以单因素分析中差异有统计学意义的因素作为自变量，以转化治疗作为应变量。建立多因素logistic回归模型，发现多发肿瘤（OR=2.930）、双叶肿瘤（OR=7.752）、肿瘤低分化（OR=5.603）、合并肝硬化（OR=7.890）、TBIL水平gt;17.1μmol/L（OR=5.261）是影响uHCC转化治疗失败的独立危险因素（Plt;0.05）。见表2、表3。

3 讨论

HCC占原发性肝癌的75%～85%，患者可表现为食欲不振、全身乏力、右上腹疼痛、恶心呕吐等，但HCC早期通常无明显症状，易使患者错过最佳手术时机[8]。为延长uHCC患者的生存期，临床上通过靶向免疫治疗、HAIC等方式控制肿瘤进展，促使患者转化达到手术标准[9]。

刘东明等[10]对34例晚期HCC患者进行分析，发现在免疫及靶向药物联合HAIC治疗后，患者的ORR为52.9%、DCR为85.3%、手术转化率为41.1%，提示该治疗方案能够增加初始不可切除晚期HCC患者达到根治性切除的可能性。本研究中，靶向免疫治疗联合HAIC的ORR为50.75%（34/67），DCR为85.07%（57/67）。靶向免疫治疗能够增强毒性T淋巴细胞活性，改善病理情况下的免疫抑制，减少肿瘤细胞免疫逃逸[11]。HAIC通过局部灌注的方式给药，能够破坏肿瘤结构，抑制肿瘤细胞生长、增殖，有效控制肝内病变发展[12]。当二者联合应用时，肿瘤微环境发生改变，呈现出缺氧状态，可下调血管内皮生长因子（VEGF）的表达，同时招募、激活树突状细胞，使肿瘤微环境从免疫抑制转变为免疫支持，强化免疫治疗效果，而免疫治疗又能够改善化疗敏感性[13]。

本研究结果中，共有27例uHCC患者达到切除标准，转化治疗成功率为40.30%。通过多因素logistic回归分析结果发现，影响uHCC转化治疗失败的独立危险因素主要包括，（1）多发肿瘤（OR=2.930）：罗旋等[14]认为，肿瘤数量是uHCC患者转化治疗结果的影响因素之一，相较于单发肿瘤患者，多发肿瘤患者的转化治疗成功率更低。多发肿瘤提示患者的肿瘤负荷较大，肿瘤细胞侵袭性强，病情程度相对严重，甚至已经发生微血管侵犯、肝内转移，更容易出现转化治疗失败的情况。（2）双叶肿瘤（OR=7.752）：双叶肿瘤通常有着更大的肿瘤负荷、更多的病灶数量，且患者残余功能性肝组织体积较小，转化治疗难度大[15]。（3）肿瘤低分化（OR=5.603）：低分化肿瘤细胞仍保留着部分来源组织的痕迹，能够快速生长繁殖，且侵袭性较强，容易发生肝内转移，对患者的转化治疗结局产生不利影响[16]。（4）合并肝硬化（OR=7.890）：在实施肝切除术时，必须保证患者术后剩余充足的功能性肝体积，而肝硬化会加重肝功能减退程度，为满足患者的生理活动需求，需要剩余肝脏体积≥45%，条件较为苛刻，患者更难实现成功转化治疗[17-18]。（5）TBIL水平gt;17.1 μmol/L（OR=5.261）：TBIL包括直接胆红素、间接胆红素，其水平高低与肝功能密切相关，TBIL升高提示患者肝功能受损，肝脏组织的再生速度减慢，肝功能恢复延迟，更易造成转化治疗失败[19-20]。

综上所述，靶向免疫治疗联合HAIC对uHCC患者的效果确切，但转化治疗结果受到肿瘤数量、肿瘤位置、肿瘤低分化、合并肝硬化情况、TBIL水平的影响，临床需要综合评估，以提高转化治疗成功率。

参考文献

[1]刘禹辰，朱建交，陶计林，等.肝动脉灌注化疗联合仑伐替尼、卡瑞利珠单抗治疗不可切除肝癌的临床观察[J].中国药物应用与监测，2023，20（4）：221-225.

[2]杜瑶，劳茜莹，唐敏，等.不可切除肝细胞癌患者肝动脉灌注化学治疗效果分析[J].医药导报，2023，42（11）：1723-1728.

[3]姜楠，黄金涛，聂宏，等.TACE联合靶向免疫药物治疗晚期肝细胞癌的有效性和安全性[J].介入放射学杂志，2023，32（5）：441-445.

[4]赵益，程盛，王永琛，等.肝动脉灌注化疗与经动脉化疗栓塞/栓塞治疗不可切除肝细胞癌疗效与安全性系统评价和Meta分析[J].中国普通外科杂志，2022，31（7）：860-869.

[5]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局.原发性肝癌诊疗规范（2019年版）[J].中华肝脏病杂志，2020，28（2）：112-128.

[6] EISENHAUER E A，THERASSE P，BOGAERTS J，et al.New response evaluation criteria in solid tumours： revised RECIST guideline （version 1.1）[J]. Eur J Cancer，2009，45（2）：228-247.

[7]中华预防医学会肝胆胰疾病预防与控制专业委员会，中国抗癌协会肝癌专业委员会，北京医学会外科学分会肝脏学组，等.基于免疫联合靶向方案的晚期肝细胞癌转化治疗中国专家共识（2021版）[J].中华肝胆外科杂志，2021，27（4）：241-251.

[8]曹亚娟，张雪斌，史炯，等.甲苯磺酸多纳非尼联合经肝动脉栓塞化疗（TACE）及卡瑞利珠单抗转化治疗初始不可切除的肝细胞癌：一项前瞻性、单臂、单中心Ⅱ期临床试验[J].临床肿瘤学杂志，2023，28（6）：481-487.

[9]张泽，曹银彪，万涛，等.转化序贯外科手术方案治疗不可手术切除肝细胞癌的安全性与有效性分析[J].中华肝胆外科杂志，2022，28（1）：15-20.

[10]刘东明，穆瀚，刘长富，等.免疫及靶向药物联合肝动脉灌注化疗治疗晚期肝癌的回顾性分析[J].中国肿瘤临床，2023，50（17）：888-892.

[11]李雪瑞，张雯雯，胡丙洋，等.免疫联合靶向序贯外科手术方案治疗初始不可切除肝细胞癌的临床疗效评估[J].中华肝胆外科杂志，2023，29（1）：15-21.

[12]韦滔，唐置鸿，韦猛，等.TACE联合TKI及PD-1抑制剂在不可切除肝细胞癌患者转化治疗中的疗效[J].中国癌症防治杂志，2021，13（4）：413-419.

[13]李有赞，陈凯，赵冀，等.肝动脉灌注化疗联合免疫及靶向治疗不可切除肝癌的临床研究[J].实用医院临床杂志，2022，19（3）：42-46.

[14]罗旋，龙吟，黄子棋，等.mFOLFOX系统性化疗联合靶向免疫方案治疗不可切除肝细胞癌的真实世界数据初步分析[J].岭南现代临床外科，2023，23（4）：294-301.

[15]戴文聪，臧梦雅，袁国盛，等.肝动脉灌注化疗及其综合治疗方案对中晚期肝细胞癌患者的临床疗效及预后因素分析[J].临床肝胆病杂志，2023，39（7）：1592-1599.

[16]徐李刚，张巍，钱晟，等.经导管动脉化疗栓塞成功转化的初始不可切除肝癌术前预测模型的临床研究[J].介入放射学杂志，2022，31（7）：670-674.

[17]王大强，鞠后琼，仲崇晗，等.结直肠癌伴同时性不可切除肝转移转化治疗的疗效分析[J].中华普通外科杂志，2023，38（6）：407-411.

[18]潘军，秦叔逵，陈映霞，等.结直肠癌伴同时性肝转移转化为可切除的临床因素分析[J].临床肿瘤学杂志，2019，24（1）：44-48.

[19]张炜力，周驰，邓宇翔，等.初始不可切除结直肠癌肝转移转化治疗结局影响因素分析[J].中华胃肠外科杂志，2022，25（1）：56-62.

[20]牛广才，曹刚.原发性肝癌术后腹腔种植转移危险因素及预后分析[J].实用肿瘤杂志，2024，39（1）：45-48.

（收稿日期：2024-04-29） （本文编辑：陈韵）