残余胆固醇与进展为主要不良心血管事件的非罪犯病变易损斑块的相关性研究

【摘要】 背景 残余胆固醇（RC）被认为是动脉粥样硬化性心血管疾病的重要危险因素，而冠状动脉非罪犯病变（NCCLs）进展也是影响冠心病患者预后的重要因素，但是残余胆固醇与进展为主要不良心血管事件（MACE）的NCCLs易损斑块的关系尚不明确。目的 探讨RC对发生MACE的NCCLs易损斑块的预测价值及长期预后的相关性。方法 选取2015年2月—2022年2月于新疆医科大学第一附属医院心脏中心住院的488例冠心病患者为研究对象，通过电子病历系统收集患者基线资料，行冠状动脉造影及光学相干断层扫描OCT。入组患者在出院1、3、6和12个月接受预定随访。采用Spearman秩相关检验探究RC与NCCLs中薄纤维帽粥样硬化斑块（TCFA）斑块特征的相关性。采用多因素Logistic回归分析探究NCCLs中TCFA发生MACE的影响因素。绘制受试者工作特征曲线（ROC曲线）并计算ROC曲线下面积（AUC），探究RC对NCCLs中TCFA发生MACE的预测价值。结果 共纳入488例冠心病患者，根据NCCLs是否发生MACE将患者分为发生MACE组（n=38）和未发生MACE组（n=450）。通过OCT识别NCCLs的斑块特征，共分析了749个NCCLs斑块，304个NCCLs斑块最小管腔面积（MLA）lt;3.5 mm2。随访期间38例（7.8%）患者共发生了41例次NCCLs斑块引起的MACE事件，18例（3.7%）患者发生了支架内再狭窄，15例（3.1%）发生了不确定因素的死亡。发生MACE组患者高血压、糖尿病、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、RC、糖化血红蛋白（HbA1c）、TCFA、MLAlt;3.5 mm2比例高于未发生MACE组（Plt;0.05）。105例患者检查出TCFA，其中22例发生MACE（发生MACE的TCFA组），83例未发生MACE（未发生MACE的TCFA组）。发生MACE的TCFA组糖尿病比例与RC高于未发生MACE的TCFA组（Plt;0.05）。Spearman秩相关分析结果示，RC与最薄纤维帽厚度、MLA呈负相关（rs=-0.665、-0.771，Plt;0.05），与最大脂质弧度、巨噬细胞浸润呈正相关（rs=0.806、0.481，Plt;0.05）。多因素Logistic回归分析结果显示糖尿病（OR=3.410，95%CI=1.165～9.988，P=0.025）、高RC水平（OR=5.879，95%CI=1.436～24.073，P=0.014）是NCCLs中TCFA发生MACE的危险因素。绘制RC预测NCCLs中TCFA发生MACE的ROC曲线，结果显示AUC为0.695（95%CI=0.571～0.819，P=0.005），最佳截断值为0.606 mmol/L，灵敏度、特异度分别为0.818、0.518。结论 RC水平升高可能是冠心病患者中NCCLs易损斑块发生MACE的危险因素，对NCCLs中TCFA发生MACE有一定的预测价值。

【关键词】 冠心病；冠状动脉粥样硬化；血脂异常；主要不良心血管事件；冠状动脉非罪犯病变；残余胆固醇；相关性研究

【中图分类号】 R 541.4 【文献标识码】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0186

Association of Residual Cholesterol with Vulnerable Plaques in Non-culprit Lesions Progressing to Major Adverse Cardiovascular Events

YANG Hong，LIU Cheng，LIU Sen，SHAO Qiqi，YAO Yuanhao，FU Zhenyan*

Heart Center，the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 830054，China

*Corresponding author：FU Zhenyan，Chief physician；E-mail：fuzhenyan316@126.com

【Abstract】 Background Remnant cholesterol（RC）is considered a significant risk factor for atherosclerotic cardiovascular diseases，and the progression of non-culprit coronary lesions（NCCLs）is also a prominent issue affecting the prognosis of patients with coronary artery disease. However，the relationship between residual cholesterol and vulnerable plaques in NCCLs that progress to major adverse cardiovascular events（MACE）is not well understood. Objective To explore the predictive value of RC for vulnerable plaques in NCCLs that develop MACE and its correlation with long-term prognosis. Methods A total of 488 patients with coronary artery disease admitted to the Cardiac Center of the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University from February 2015 to February 2022 were selected as the study subjects. Baseline data of the patients were collected through the electronic medical record system，and coronary angiography and optical coherence tomography （OCT）were performed. Enrolled patients received scheduled follow-up at 1，3，6，and 12 months after discharge. Spearman's rank correlation test was used to explore the correlation between RC and the characteristics of thin-cap fibroatheroma（TCFA）plaques in NCCLs. Multiple Logistic regression analysis was used to explore the influencing factors of MACE in TCFA of NCCLs. The receiver operating characteristic curve（ROC curve）was plotted，and the area under the ROC curve（AUC）was calculated to explore the predictive value of RC for MACE in TCFA of NCCLs. Results A total of 488 coronary artery disease patients were included，and patients were divided into MACE group（n=38）and non-MACE group（n=450）based on whether NCCLs developed MACE. Plaque characteristics of NCCLs were identified by OCT，and a total of 749 NCCL plaques were analyzed，with 304 NCCL plaques having a minimum lumen area（MLA）lt;3.5 mm2. During the follow-up period，38 patients（7.8%）experienced 41 MACE events caused by NCCL plaques，18 patients（3.7%）developed in-stent restenosis，and 15 patients

（3.1%）had deaths due to uncertain factors. The proportion of patients with hypertension，diabetes，total cholesterol（TC），low-density lipoprotein cholesterol（LDL-C），RC，glycated hemoglobin（HbA1c），TCFA，and MLA lt;3.5 mm2 in the MACE group was higher than that in the non-MACE group（Plt;0.05）. TCFA was detected in 105 patients，of which 22 cases developed MACE（TCFA MACE group），and 83 cases did not develop MACE（non-TCFA MACE group）. The proportion of diabetes and RC in the TCFA MACE group was higher than that in the non-TCFA MACE group（Plt;0.05）. The results of Spearman's rank correlation analysis showed that RC was negatively correlated with the thinnest fibrous cap thickness and MLA（rs=-0.665、-0.771，Plt;0.05），and positively correlated with the maximum lipid arc and macrophage infiltration（rs=0.806、0.481，Plt;0.05）. The results of Multiple Logistic regression analysis showed that diabetes（OR=3.410，95%CI=1.165～9.988，P=0.025）and high level of RC（OR=5.879，95%CI=1.436-24.073，P=0.014）was a risk factor for MACE in TCFA of NCCLs. The ROC curve for predicting MACE in TCFA of NCCLs by RC showed an AUC of 0.695（95%CI=0.571-0.819，P=0.005），with the optimal cutoff value of 0.606 mmol/L，and sensitivity and specificity of 0.818 and 0.518，respectively. Conclusion Elevated levels of RC may be a risk factor for the development of MACE in vulnerable plaques of NCCLs in patients with coronary artery disease，and it has certain predictive value for MACE in TCFA of NCCLs.

【Key words】 Coronary disease；Coronary atheroscleroses；Dyslipidemias；Major adverse cardiovascular events；Non-culprit coronary lesions；Remnant cholesterol；Correlation studies

低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）升高被认为是动脉粥样硬化的始动因素［1-3］，但即使通过最佳药物治疗达到低水平的LDL-C患者仍然存在显著的心血管风险［4］。近年来大量研究提示［5-8］，残余胆固醇（remnant cholesterol，RC）与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和全因死亡增加明显相关，大规模孟德尔随机化研究显示，RC与心血管疾病结局之间存在强大的因果关系［9］。近期研究表明，介入虽然可以治疗罪犯病变的严重狭窄，可以改善心肌缺血，缓解心绞痛症状，但并不能减少心肌梗死和心源性死亡，而这些严重的并发症通常是由狭窄不严重且不导致缺血的非罪犯病变（non-culprit coronary lesions，NCCLs）的易损斑块引起［10］。目前，评估易损斑块的方法有很多，其中光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）是识别高危斑块最理想的腔内成像技术，可以准确评估斑块在体内不稳定的组织学特征和微观结构［11］。薄纤维帽粥样硬化斑块（thin cap fibroatheroma，TCFA）被定义为纤维帽的厚度lt;65 μm和脂质的弧度超过180°的粥样硬化斑块。已有多项研究发现TCFA对冠心病患者的临床预后有不良影响［12-14］。然而，到目前为止，国内外针对RC与冠心病患者中NCCLs的易损斑块和长期预后的相关性研究仍然很少，本研究旨在观察RC与发生了主要不良心血管事件（MACE）的NCCLs易损斑块的相关性。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究为病例对照研究，选取2015年2月—2022年2月于新疆医科大学第一附属医院心脏中心住院的488例冠心病患者为研究对象。

纳入标准：（1）符合冠心病的诊断标准，并有冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治疗适应证［15］；（2）患者既往无冠状动脉血运重建术史，首次行PCI及OCT检查；（3）年龄gt;18岁且lt;80岁。

排除标准：（1）患有严重的瓣膜性心脏病和心包疾病；（2）严重肝功能不全；（3）患有恶性肿瘤及感染性疾病；（4）患有终末期肾病需要长期透析；（5）因其他疾病不能服用抗血小板聚集药物。

本研究经新疆医科大学第一附属医院伦理委员会批准通过（伦理批准号：K202303-28），研究对象均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 基线资料：通过电子病历系统收集患者基线资料，包括性别、年龄、家族史、BMI、吸烟史（连续或累计吸烟6个月以上）、既往史（糖尿病、高血压、高脂血症）、生化指标［糖化血红蛋白（HbA1c）、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、LDL-C等］。RC根据标准脂质谱公式计算：RC（mmol/L）=TC（mmol/L）-HDL-C（mmol/L）-LDL-C（mmol/L）。

1.2.2 冠状动脉造影：所有入组患者经西门子数字减影血管造影机行冠状动脉造影检查，并经Scitron STDDS医学影像工作站V3.1计算机定量分析系统QCA分析冠状动脉狭窄程度，对罪犯病变血管行PCI术。

1.2.3 OCT的检查：冠状动脉造影后即刻应用C7型FD-OCT系统（美国St.Jude Medical公司）进行OCT成像，OCT图像由两名独立的经验丰富的研究者根据《光学相干断层成像技术在冠心病介入诊疗中应用的中国专家共识》［16］对相关临床信息进行盲法分析，图像分析使用OPTISTM Off-line Review Workstation软件离线进行。NCCLs定义为轻度至中度病变，定量冠状动脉造影显示管腔狭窄率为gt;30%～lt;70%。排除先前PCI介入治疗的斑块（即支架和5 mm近端和远端边缘）和计划进行血运重建术的斑块。根据OCT结果结合既往的研究结果和共识标准分析患者的NCCLs斑块特征［最薄纤维帽厚度（µm）、最大脂质弧度（°）、管腔狭窄率（%）、最小管腔面积（MLA）（mm2）、钙化结节、巨噬细胞浸润、微血管、胆固醇结晶］。

1.3 随访

入组患者在出院1、3、6和12个月接受预定随访，此后每年通过临床访问或电话随访。主要终点事件为NCCLs引起的MACE，包括NCCLs引起的计划外冠状动脉血运重建术和非致死性心肌梗死。大部分患者于新疆医科大学第一附属医院心脏中心复查并接受治疗，发生MACE事件的患者均能得到冠状动脉造影及PCI的影像资料。纵向随访截至2023-11-30，中位随访时间为5（3，7）年。

1.4 统计学方法

应用SPSS 27.0统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料以（x-±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用秩和检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。采用Spearman秩相关分析探究RC与NCCLs中TCFA斑块特征的相关性。采用多因素Logistic回归分析探究NCCLs中TCFA发生MACE的影响因素。绘制受试者工作特征曲线（ROC曲线）并计算ROC曲线下面积（AUC），探究RC对NCCLs中TCFA发生MACE的预测价值。以Plt;0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基线资料

本研究共纳入488例冠心病患者，根据NCCLs是否发生MACE将患者分为发生MACE组（n=38）和未发生MACE组（n=450）。行冠状动脉造影及OCT检查，通过OCT识别NCCLs的斑块特征，共分析了749个NCCLs斑块，304个NCCLs斑块MLAlt;3.5 mm2。随访期间38例（7.8%）患者共发生了41例次NCCLs斑块引起的MACE事件，18例（3.7%）患者发生了支架内再狭窄，15例（3.1%）发生了不确定因素的死亡。

发生MACE组患者高血压比例、糖尿病比例、TC、LDL-C、RC、HbA1c、TCFA、MLAlt;3.5 mm2比例高于未发生MACE组，差异有统计学意义（Plt;0.05）；两组性别、年龄、BMI、家族史比例、吸烟史比例、高脂血症比例、TG、HDL-C、高敏C反应蛋白比较，差异无统计学意义（Pgt;0.05），见表1。

2.2 发生MACE的TCFA组与未发生MACE的TCFA组患者的基线资料

105例患者检查出TCFA，其中22例发生MACE（发生MACE的TCFA组），83例未发生MACE（未发生MACE的TCFA组）。发生MACE的TCFA组糖尿病比例、RC高于未发生MACE的TCFA组，差异有统计学意义（Plt;0.05）；两组患者性别、年龄、家族史比例、吸烟史比例、高血压比例、高脂血症比例、TG、TC、HDL-C、LDL-C、HbA1c、斑块特征比较，差异无统计学意义（Pgt;0.05），见表2。

2.3 RC与NCCLs中TCFA斑块特征的相关性分析

Spearman秩相关分析结果显示，RC与最薄纤维帽厚度、MLA呈负相关（rs=-0.665、-0.771，Plt;0.05），与最大脂质弧度、巨噬细胞浸润呈正相关（rs=0.806、0.481，Plt;0.05），见表3。

2.4 NCCLs中TCFA发生MACE的影响因素

以是否发生MACE事件（赋值：是=1，否=0）为因变量，以结果2.2中Plt;0.05的变量［糖尿病（赋值：有=1，无=0）、RC（赋值：实测值）及临床传统心血管危险因素为自变量年龄（赋值：实测值）、性别（赋值：男=1，女=0）、家族史（赋值：有=1，无=0）、吸烟史（赋值：有=1，无=0）、高血压史（赋值：有=1，无=0）、TG（赋值：实测值）、TC（赋值：实测值）、LDL-C（赋值：实测值）、HDL-C（赋值：实测值）］纳入多因素Logistic回归分析，结果显示糖尿病（OR=3.410，95%CI=1.165～9.988，P=0.025）、高RC水平（OR=5.879，95%CI=1.436～24.073，P=0.014）是NCCLs中TCFA发生MACE的危险因素，见表4。

2.5 RC预测NCCLs中TCFA发生MACE的ROC曲线

绘制RC预测NCCLs中TCFA发生MACE的ROC曲线，结果显示AUC为0.695（95%CI=0.571～0.819，P=0.005），最佳截断值为0.606 mmol/L，灵敏度、特异度分别为0.818、0.518，见图1。

3 讨论

随着PCI技术的提高，冠心病患者中罪犯病变支架内再狭窄的发生率大幅度降低，但是NCCLs的进展仍然是一个非常严重的问题，即使在高强度降脂和严格的双联抗血小板聚集治疗后，部分患者仍然会由于NCCLs进展而发生MACE，需要进行血运重建术［17-18］。PROSPECTⅡ研究结果显示8%未经治疗的NCCLs在4年内发生了MACE［14］，本研究结果与之接近。

既往研究发现，在NCCLs中，易损斑块破裂后引起的血小板聚集、血栓的形成是MACE发生的机制［19］。病理学研究表明［20-21］，易损斑块一般包括较薄的纤维帽、较大的脂质池以及巨噬细胞浸润，TCFA被认为是一种典型的易损斑块，其定义为纤维帽厚度lt;65 μm、最大脂质弧度gt;180°［22-23］。OCT能够准确地在体评估斑块是否具有上述组织学特征及细微结构，是目前识别易损斑块最理想的冠状动脉腔内成像技术。

NCCLs中TCFA进展出现MACE由多种危险因素共同作用导致。本研究发现，NCCLs斑块发生MACE的患者中RC水平高于未发生MACE的患者，基于易损斑块水平分析，发生MACE的TCFA组中RC水平明显高于未发生MACE的TCFA组，多因素Logistic回归分析提示排除其他危险因素后，RC水平升高仍然是TCFA发生MACE的独立危险因素。

RC包括进食后的乳糜微粒（chylomicron，CM）、乳糜微粒残余物及空腹状态下的极低密度脂蛋白（very low-density lipoprotein，VLDL）和中间密度脂蛋白（intermediate-density lipoprotein，IDL）中携带的胆固醇。相较于LDL-C，RC的致病能力也较强［24］，尽管体积较大，但仍能通过各种途径穿透血管内皮，形成泡沫细胞，在此过程中，由于其三酰甘油含量是LDL-C的近40倍［25-26］，因此其能广泛识别单核细胞上的糖蛋白聚合物并与之结合，从而跳过氧化和乙酰化，更容易形成泡沫细胞，从而影响冠状动脉的内皮功能。闫海浩等［27］、于泽宁等［28］研究发现RC水平与冠状动脉内TCFA相关，本研究Spearman秩相关分析结果提示，RC与最薄纤维帽厚度、MLA呈负相关，与最大脂质弧度、巨噬细胞浸润呈正相关，提示RC水平升高可能减小NCCLs斑块的纤维帽厚度，增加脂质弧度，减小MLA，增加巨噬细胞浸润，使NCCLs斑块迅速进展，从而发生了MACE。RC预测非罪犯病变TCFA发生MACE的AUC为0.695（95%CI=0.571～0.819，P=0.005），显示其对发生MACE的TCFA有较高的预测价值，ROC曲线的灵敏度较高，但特异度偏低。最佳截断值高于闫海浩等［27］研究的0.475 mmol/L，其原因可能是研究对象的不同，既往研究的研究对象为所有TCFA，而本研究的研究对象为发生了MACE的NCCLs斑块的TCFA。

本研究存在以下局限性：因关于RC与TCFA的研究相对较少，本研究ROC曲线诊断效果较高，但特异度偏低，降低了对阴性样本的辨别能力，有增加RC预测TCFA发生MACE偏高的可能性，未来应进一步寻找能够提高特异度的指标，结合RC来优化模型。同时，本研究为单中心、回顾性的研究，今后需要多中心、前瞻性的研究去观察RC在NCCLs斑块发展为MACE时所起的作用。

综上所述，RC水平升高增加了NCCLs斑块MACE的发生率，而MACE发生率的升高很可能是因为RC促进了易损斑块的进展，RC是NCCLs斑块发展为MACE事件的独立危险因素，对其有一定的预测价值。本研究通过腔内影像学观察NCCLs斑块特征、纵向随访MACE来研究RC在NCCLs斑块发展为MACE中所起的作用，为RC与ASCVD的关系提供新的研究方向。

作者贡献：杨红提出研究方向，主要负责研究的设计、研究的实施及撰写论文；刘成主要进行冠状动脉造影及光学相干断层扫描的检查；刘森主要负责数据的采集，统计学的处理，图、表的绘制；邵琪琪、夭元昊进行论文的修订；付真彦对文章的质量进行控制与审查，对文章进行监督管理，整体负责。

本文无利益冲突。

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（收稿日期：2024-04-03；修回日期：2024-07-18）

（本文编辑：邹琳）

基金项目：国家重点研发计划（2021YFC2500600，2021YFC2500605）；自治区重点研发计划项目（2022B03022-4）

引用本文：杨红，刘成，刘森，等. 残余胆固醇与进展为主要不良心血管事件的非罪犯病变易损斑块的相关性研究［J］. 中国全科医学，2025，28（3）：299-304. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0186. ［www.chinagp.net］

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© Editorial Office of Chinese General Practice. This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 license.