慢性疼痛患者脑电时间-频率信号变化研究进展

摘要：慢性疼痛是一种主观感受，难以进行准确的客观评估。脑电图（EEG）能够监测患者大脑生理电信号，时间信号能够反映处理任务时的大脑活动，频率信号可以反映安静状态时的大脑活动。该文综述了慢性疼痛患者脑电时间信号中事件相关电位变化情况、频率信号中不同频段变化情况以及两种信号之间事件相关同步或去同步现象变化情况。

关键词：慢性疼痛；脑电描记术；事件相关电位；脑电波

中图分类号：R441.1 文献标志码：A DOI：10.11958/20241120

Research progress on changes in EEG time-frequency signals in patients with chronic pain

DING Ning1， LI Yajie1， LIU Minqi1， LI Qi2， XING Zheng2， CHU Xiaolei2， XU Weiguo2△

1 College of Exercise amp; Health， Tianjin University of Sport， Tianjin 301617， China; 2 Department of Orthopaedic Trauma， Tianjin Hospital， Tianjin University

△Corresponding Author E-mail： 13702172721@163.com

Abstract： Chronic pain is a subjective experience that is difficult to accurately and objectively assess. Electroencephalography （EEG） can record physiological electrical signals generated during brain activity， and time signals reflect brain activity during task processing. The frequency signals reflect quiet brain activity. This paper reviews changes of event-related potential in EEG time signal， changes of different frequency bands in frequency signal and changes of event-related synchronization or desynchronization between the two signals in patients with chronic pain.

Key words： chronic pain; electroencephalography; event-related potentials; brain waves

疼痛是一种主观的、不愉快的感觉和情感体验，与实际或潜在的组织损伤相关，其中慢性疼痛持续时间至少3个月。长期处于慢性疼痛的患者容易出现焦虑、抑郁等负面情绪，睡眠、食欲、社会活动等也会受到影响，生活质量严重下降［1］。药物治疗是疼痛的主要治疗手段。但是，由于各种镇痛药物的作用机制不同以及患者的疼痛产生机制和对镇痛药物的反应存在差异，加之受到患者主观表达的影响，临床医生无法准确了解患者的疼痛状态和程度，导致无法制定合适的治疗方案，使治疗疼痛成为临床实践的难题。大脑中存在着“疼痛矩阵”［2］以及“动态疼痛连接组”［3］，对疼痛信号的产生、处理和调节发挥着重要作用。脑电图（electroencephalogram，EEG）能够监测大脑活动时产生的生理电信号，通过对脑电信号进行分析，可以了解慢性疼痛患者的大脑功能活动变化情况，揭示慢性疼痛与大脑活动的关系。本文就慢性疼痛患者脑电信号中时间信号和频率信号的变化情况进行综述，以期为临床了解患者疼痛产生的机制及疼痛状态提供参考。

1 慢性疼痛患者脑电图时间信号的变化

脑电时间信号是指在一定时间范围的脑电信号。事件相关电位（event related potentials，ERP）是指大脑在处理某些特定的刺激或任务时所产生的生理脑电信号。根据脑电信号波形的极性以及出现的先后次序进行命名，ERP可以分出P1、N1、P2、N2、P3（P300）、N4（N400）、晚期正成分（LPP/LPC）等成分［4］。其中P为正相波，N为负相波，数字则表示该波出现的时间或达到峰值的位置，如P1表示第1个正向波，P300表示刺激300 ms左右时出现的正向波。通过对ERP成分出现时间早晚（潜伏期）和振幅大小进行分析，可以观察慢性疼痛患者处理刺激任务时的脑电信号变化，进而分析出慢性疼痛患者在处理任务期间的大脑功能活动状态。

一项系统研究显示，在处理伤害性刺激时，慢性神经病理性疼痛患者N2、P2成分的潜伏期会延长，且N2-P2复合体的振幅会降低；除此之外，纤维肌痛患者还出现了N2-P3和N1-P1复合体振幅降低；但其他类型的慢性疼痛患者ERP成分没有发生变化［5］。另有研究发现，慢性腰痛、慢性挥鞭样损伤和慢性疲劳综合征引发的慢性疼痛患者的ERP成分未发生明显变化［6-7］。以上研究表明，慢性神经病理性疼痛会损害大脑功能，致使大脑处理和加工任务的效率下降，从而出现ERP成分潜伏期延长、振幅降低的现象。通过这一发现，可以借助慢性疼痛患者在处理伤害性刺激时的ERP成分变化情况区分患者是否为慢性神经病理性疼痛。

Fischer-Jbali等［8-11］让纤维肌痛患者观察可以表达3种情绪（积极、消极、中性）的词语并判断文字颜色是否与颜色词一致，发现纤维肌痛患者会表现出更大的P3振幅；但在观察人脸表情图片（表达3种情绪）并说出对应颜色的任务中却发现较小的P2和LPP振幅以及较大的N250振幅，还发现P1振幅与McGill疼痛问卷评分之间呈负相关；此外，在处理表情时，纤维肌痛患者会表现出更低的LPC振幅以及LPP/LPC比值，而与处理快乐表情相比，患者在处理疼痛表情时N170振幅更小、P2波幅更大。Cardoso等［12］也对纤维肌痛患者进行了2种情绪任务刺激，分别发现患者的额叶P200潜伏期较长以及P300振幅更低。由此可以发现，即使是同一类型的慢性疼痛，患者在处理不同任务时ERP的成分也会产生不同的变化。此外，Liu等［13］还发现伴有慢性疼痛的帕金森病患者执行处理不同情绪图片的任务时中央顶叶区的LPP差异波（积极、消极LPP与中性LPP之间的绝对差值）振幅显著降低，而且晚期（700～1 000 ms）消极与中性的LPP差异波的振幅与疼痛强度呈现出负相关性。Wang等［14］将痛苦-中性和快乐-中性的图片进行组合，发现慢性肌肉疼痛患者在处理有情绪变化的图片时出现更大的N2后对侧（N2pc）振幅。以上研究表明，不同的疼痛类型以及不同的任务对大脑认知和资源调节的影响不同，但在处理有情绪波动的任务时（处理消极/积极情绪），更容易诱发ERP成分的变化，可能因为强烈的刺激会更加激活或抑制大脑活动。

总之，慢性神经性疼痛患者在处理伤害性刺激时，ERP成分更容易出现潜伏期延长、振幅降低的现象，可以用于鉴别慢性神经性疼痛。潜伏期的延长和振幅的降低说明慢性疼痛患者将大脑信息处理资源更多地用于疼痛的产生和维持，致使在处理任务时大脑神经激活与信号传递受到阻碍。因此，对慢性疼痛患者施加一些强烈刺激，如图片、声音、情绪认知任务等，让患者调用更多的信息处理资源用于处理任务，进而调节慢性疼痛患者的大脑活动，可能有助于治疗疼痛。

2 慢性疼痛患者脑电图频率信号的变化

虽然分析脑电的时间信号可以反映出慢性疼痛患者在一段时间内脑电信号的变化情况，但是尚不能全面反映脑电信号中所蕴含的信息。因此，研究者根据1 s内脑电信号波动的次数将脑电信号分为了δ、θ、α、β和γ等5种频段波形，通过分析不同频段活动的变化情况反映慢性疼痛患者的大脑活动状态。

2.1 慢性疼痛患者δ频段的变化情况 δ频段与深度睡眠状态、记忆、注意力以及认知过程密切相关［15］。Li等［16］在坐骨神经结扎小鼠模型中发现，当δ频段活动增强时，小鼠的机械疼痛阈值显著降低，推测神经性疼痛患者在夜间睡眠时疼痛加重可能与大脑δ频段活动异常活跃有关。Larie等［17］发现慢性腰痛患者在睁眼时，中央区的δ频段绝对功率显著增加，而在额区减少；而在闭眼时，δ频段功率的增加主要发生在额区、中央区、顶区。在股骨头坏死后继发镰状细胞病［18］、子宫内膜异位症［19］、青少年慢性肌肉骨骼疼痛［20］、机动车碰撞后脑震荡慢性疼痛患者［21］中也发现了δ频段的活跃表现。但是，Bagheri等［22］在幻肢痛患者中发现，在睁眼和闭眼时，δ频段活动呈现出减少状态。说明虽然患者的活动状态和疾病类型对δ频段活动产生一定影响，但总体而言，慢性疼痛患者往往伴随着δ频段活动的增强。

2.2 慢性疼痛患者θ频段的变化情况 众多研究发现，慢性疼痛患者θ频段活动会出现异常活跃状态［17-18，21］。Vanneste等［23］记录了疼痛时间超过1年的50例慢性疼痛患者各自闭眼5 min状态下的脑电数据，发现θ频段活动的增强主要表现在前额前扣带回皮质（pregenual anterior cingulate cortex，pgACC）和左、右躯体感觉皮质（somatosensory cortex，SSC），而且pgACC与两侧SSC之间的功能连通性也均显著增强。Teixeira等［24］也在慢性非特异性腰痛患者中发现，中央区的θ频段相对功率与疼痛强度之间显著相关，疼痛强度越大，θ频段相对功率也越高。以上研究说明，慢性疼痛患者伴随着θ频段活动的增强，而增强变化主要集中在大脑前部额叶、中央区等区域，但具体的变化情况可能与患者的疾病类型有关。

2.3 慢性疼痛患者α频段的变化情况 有关α频段与慢性疼痛之间的关系，在近几年的研究中尚未出现相对一致的结论。有研究表明，疼痛症状加剧时，α频段活动会随之减少［25-26］。Bernardi等［27］也观察到疼痛症状改善后，α频段的活动会随之增强。但是，De Melo等［28］对不同的经颅直流电刺激方案对纤维肌痛患者的治疗作用进行了研究，发现治疗后患者的疼痛症状均有所改善，但为期5 d的治疗方案使患者额叶、顶叶的α2频段功率显著降低。α频段活动的增强与注意力不集中有关，α频段活动的降低与感觉处理增强、注意力集中相关［29］。因此，慢性疼痛患者α频段活动变化的不一致可能与患者对疼痛的注意力不同有关，当患者更加专注于自身的疼痛状态时则会出现α频段活动减弱，这也可能是患者疼痛加剧时α频段活动减少的原因之一；而当疼痛得到缓解时，患者注意力转移，进而α频段活动随之增强。而当疼痛改善后，α频段功率随之降低，可能是由于治疗方案的影响。

2.4 慢性疼痛患者β频段的变化情况 Vanneste等［23］发现，慢性疼痛患者β频段的功率普遍偏高，且背侧前扣带回皮质的β频段电流密度与疼痛强度之间呈正相关。也有研究发现，在疼痛缓解后，β频段的活动也会随之降低［30］。当疼痛水平较低时，大脑中央区域的β频段功率才会增加，而在疼痛水平较高时β频段功率则会降低［26］。已证实，β频段功率增加与抑郁、愤怒、偏执、强迫和恐惧等负面情绪有关，表现为焦虑及高度警觉［31］。因此，慢性疼痛患者可能是因为紧张、焦虑、抑郁等情绪的出现，从而诱发β频段活动的增强。然而，也有研究发现，在慢性神经性疼痛患者中，β频段的活动表现为减弱。Teixeira等［32］观察到低β频段的全局功率谱密度明显低于健康人，且与视觉模拟疼痛评分之间呈负相关。Parker等［33］也发现慢性神经痛患者疼痛症状缓解后，β频段的活动也会随之增强。此现象的出现可能是由于神经损伤后，导致大脑处理任务的功能下降，大脑活动受到抑制，进而导致β频段活动降低。

2.5 慢性疼痛患者γ频段的变化情况 Vanneste等［23］发现慢性疼痛患者γ频段活动表现为增强状态，而且这种增强表现主要出现在左、右两侧躯体感觉皮质。在颞下颌关节紊乱患者中也可以观察到γ频段的活跃表现［34］。Morgalla等［35］对慢性神经病理性疼痛患者干预后，患者疼痛得到改善，γ频段功率也随之呈现下降的趋势。γ频段活动在注意力、工作记忆、决策制定等大脑的高级认知功能方面具有关键作用。慢性疼痛患者γ频段活动的增强可能源于大脑对疼痛信息的记忆学习。

通过脑电频率信号的变化情况可以发现，慢性疼痛患者的大脑活动往往会比较活跃，这种变化可能由于大脑长期异常处理疼痛信息，大脑异常放电所致，见表1。利用这一变化，研究者可以采取一些方法调节频段活动来削弱大脑这种异常活跃状态，从而用于治疗慢性疼痛。

3 慢性疼痛患者脑电图时频信号的变化情况

虽然通过频域分析可以更全面地了解慢性疼痛患者脑电信号的变化情况，但是此方法只适用于分析患者处于静息状态时的脑电数据，无法分析出患者在处理任务时各个频段的变化情况。事件相关去同步化（event-related desynchronization，ERD）和事件相关同步化（event related synchronization，ERS）现象是运动想象任务中常用的脑电信号特征。通过对ERD现象和ERS现象的分析，可以观察到脑电信号在不同时间点上的频率变化情况，以此反映大脑的活动状态。

Mignot等［36］研究发现，有先兆的偏头痛患者在执行嗅觉诱发任务时，在小于8 Hz的频率范围内，大多数的时频窗口会表现出较高的功率。此外，在听觉刺激任务中也能观察到偏头痛患者θ频段的相位同步增加［37］。另有学者发现，纤维肌痛患者疼痛水平更高时，中心区域的δ和θ频段会呈现出更小的ERD现象，提示疼痛程度增强会导致δ和θ频段功率下降的幅度更低［26］。此外，纤维肌痛持续的时间越长，δ和θ频段的ERS现象越明显，两者存在明显的正相关关系。以上研究说明，慢性疼痛患者在处理任务时，δ和θ频段活动会变得更加活跃。

另有研究通过瞬态频谱事件分析发现，C3、CZ通道的γ频段会表现出较高的功率谱密度，说明慢性疼痛患者在受到刺激时γ频段会更加活跃［38］。在慢性膝骨关节炎患者中，疼痛程度和疼痛持续时间也分别与低β和高β频段之间的ERS现象呈现负相关［39］。但在纤维肌痛患者中，疼痛持续时间与β频段的ERS现象存在正相关［40］。Hewitt等［41］在神经病理性下肢疼痛患者脊髓电刺激治疗期间进行刷擦刺激，发现4～24 Hz范围的频段功率明显下降，出现了显著的ERD现象。以上研究说明慢性疼痛患者在处理任务过程中，大脑活动更加集中在γ频段，而β频段的变化可能与慢性疼痛类型有关。

在执行运动想象任务时，大脑会出现运动感觉节律，其中就包括Mu节律（8～13 Hz）。Marques等［39］发现慢性膝骨关节炎患者的疼痛阈值与α/Mu频段的ERS现象呈正相关。Liu等［42］也在左下肢截肢幻肢痛患者中观察到明显的Mu频段的ERS现象。α频段与注意力的集中有关，因此患者将注意力集中在处理任务时，α频段活动会更容易得到增强。

通过ERD和ERS现象，笔者可以发现慢性疼痛患者在处理任务时，不同频段活动会有不同的变化。可以利用这些发现，让患者执行不同的任务来调节相应的频段活动变化，进而影响大脑对疼痛信号的处理，达到治疗疼痛的目的。

4 小结

综上所述，可以总结出以下几点：（1）在处理伤害性刺激时，慢性神经性疼痛患者会与其他类型的疼痛患者有所不同，其ERP成分容易出现时间延迟加剧和波动信号衰弱的现象。可以通过观察ERP成分的变化，区别患者是否为慢性神经性疼痛。（2）在安静状态下，慢性疼痛患者各个频段的活动均可能比健康人更加活跃，而且随着疼痛的改善，频段活动也会随之降低。在未来，可以对各个频段的活动变化情况进行深入研究，为疼痛分级、预测、量化疼痛评估提供一定参考。（3）可以通过设置一些具有较强烈刺激或情绪波动的任务刺激，如有情绪表达的图片、文字等，调节频段活动，从而影响大脑功能活动，以此治疗慢性疼痛。此外，慢性疼痛患者脑电信号的变化还与患者的活动状态（如睁眼、闭眼）和疾病类型有关，在不同脑区中脑电信号也会发生不同的变化。今后可以此为切入点，进一步研究某一种类型的疾病、某一个单一脑区或某一种身体状态，深入了解疾病、脑区、身体状态对疼痛的影响，为临床治疗和评估提供一定的参考。

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（2024-08-16收稿 2024-09-26修回）

（本文编辑 胡小宁）