口腔种植修复患者血清CTHRC1、CX3CL1水平与预后的相关性研究

摘要：目的 探究口腔种植修复术患者血清胶原三螺旋重复蛋白-1（CTHRC1）、C-X3-C趋化因子配体1（CX3CL1）水平及其与预后的相关性。方法 选择接受口腔种植修复术的患者247例为种植修复组，另择同期健康体检者247例为对照组，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）分别测定2组术前1周、术后1周、术后1个月血清CTHRC1、CX3CL1水平。根据患者术后6个月时X线检查结果分为预后不良组（28例）和预后良好组（219例），比较患者术后1个月C反应蛋白（CRP）、白细胞介素6（IL-6）、CTHRC1和CX3CL1。采用多因素Cox回归分析口腔种植修复术患者预后不良的影响因素。结果 与对照组相比，种植修复组术前1周时血清CTHRC1、CX3CL1水平无明显变化（P＞0.05），术后1周及术后1个月时血清CTHRC1、CX3CL1水平升高（P＜0.05）。种植修复组患者术前1周、术后1周、术后1个月血清CTHRC1、CX3CL1水平呈先升高后降低，术后1周时达到最高，分别为（426.85±73.52）μg/L和（142.41±15.26）ng/L。口腔种植修复患者术后1个月CTHRC1与CX3CL1呈正相关（r=0.436，P＜0.001）。预后不良组患者CRP、IL-6、CTHRC1和CX3CL1水平高于预后良好组（P＜0.05）。多因素Cox回归分析显示，CTHRC1和CX3CL1水平升高是口腔种植修复术患者预后不良的独立危险因素（P＜0.05）。结论 口腔种植修复术预后不良患者血清CTHRC1和CX3CL1水平升高，两者均为患者预后的独立影响因素。

关键词：预后；口腔种植修复术；胶原三螺旋重复蛋白-1；C-X3-C趋化因子配体1

中图分类号：R783 文献标志码：A DOI：10.11958/20240714

Study on the correlation between serum CTHRC1 and CX3CL1 levels and

prognosis in patients with oral implant restorations

LU Jun1， LI Yu2， HUANG Xiaoyan3

1 Department of Stomatology， West Coast Branch of Qingdao University Affiliated Hospital， Qingdao 266003， China;

2 Department of Stomatology， 3 Dermatology Clinic， Shinan Branch of Qingdao University Affiliated Hospital

Abstract： Objective To investigate seserum levels of collagen triple helix repeat containing protein-1 （CTHRC1） and C-X3-C motif chemokine ligand 1 （CX3CL1） and their correlation with prognosis in patients undergoing oral implant restorations. Methods A total of 247 patients underwent oral implant restorations were selected as the implant restoration group， and 247 healthy subjects who underwent medical checkups during the same period were selected as the control group. Serum CTHRC1 and CX3CL1 levels were detected by enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA） at 1 week preoperatively， 1 week postoperatively and 1 month postoperatively in the 2 groups. According to the X-ray examination results of the patients at 6 month after surgery， patients were separated into the poor prognosis group （28 cases） and the good prognosis group （219 cases）. C-reactive protein （CRP）， interleukin 6 （IL-6）， CTHRC1 and CX3CL1 levels were compared in patients at 1 month postoperatively. Multifactor COX regression was applied to analyze factors influencing poor prognosis of implants. Results Compared with the control group， there were no significant changes in serum CTHRC1 and CX3CL1 levels in the implant restoration group at 1 week preoperatively （P＞0.05）， and serum CTHRC1 and CX3CL1 levels were elevated at 1 week postoperatively and at 1 month postoperatively （P＜0.05）. The serum levels of CTHRC1 and CX3CL1 showed a trend of first increasing and then decreasing one week before surgery， one week after surgery and one month after surgery in the implant repair group. One week after surgery reached the highest （426.85±73.52） μg/L and （142.41±15.26 ） ng/L， respectively. There was a positive correlation between CTHRC1 and CX3CL1 in patients with oral implant restoration （r=0.436， P＜0.001）. The inflammatory factors CRP， IL-6， CTHRC1 and CX3CL1 were obviously higher in the poor prognosis group than those in the good prognosis group （P＜0.05）. Multifactor COX regression analysis showed that both CTHRC1 and CX3CL1 were independent influencing factors for poor implant prognosis in patients underwent oral implant restorations （P＜0.05）. Conclusion Serum CTHRC1 and CX3CL1 levels are upregulated in patients with poor prognosis for oral implant restorations， and both are independent influencing factors on patient prognosis.

Key words： prognosis; oral implant repair surgery; collagen triple helix repeat containing protein-1; C-X3-C motif chemokine ligand 1

口腔种植修复术是用于恢复缺失牙齿、改善口腔功能的常见治疗方法，相较传统的义齿修复方法，其具有更好的稳固性和外观，被称为“第三副牙齿”［1-2］。但口腔种植修复体需经常维护，部分患者由于吸烟、全身系统性疾病、日常口腔护理不佳和治疗等因素，易发生种植体周围炎而导致预后不良［3-4］。据报道，炎症和骨吸收为种植体周围炎的主要特征，但目前尚无较好的检测方法［5］。因此，探索新型生物标志物对改善患者预后具有重要意义。胶原三螺旋重复蛋白-1（collagen triple helix repeat containing protein-1，CTHRC1）是一种与炎症反应和细胞增殖相关的分子［6］。研究表明，CTHRC1在结缔组织重塑过程中发挥着促细胞迁移和细胞增殖的作用［7］。因此，推测CTHRC1可能参与了口腔修复患者种植体周围组织的修复和重塑过程，从而影响患者的预后。C-X3-C趋化因子配体1（C-X3-C motif chemokine ligand 1，CX3CL1）是一种趋化因子，参与炎症反应和细胞介导免疫反应［8］。研究发现，CX3CL1水平升高与慢性阻塞性肺病患者的全身炎症、气道阻塞相关［9］。但目前尚缺乏关于血清中CX3CL1水平与口腔种植修复术患者预后相关性的研究。因此，本研究探究口腔种植修复术患者血清CTHRC1和CX3CL1水平变化，旨在为口腔种植修复术的预后评估提供新的线索，从而改善种植修复术的成功率和患者的口腔健康状况。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2017年12月—2022年12月在我院接受口腔种植修复术的患者247例为种植修复组，其中男123例，女124例，平均年龄（38.94±7.47）岁。纳入标准：（1）年龄18～65岁。（2）单颗口腔种植修复。（3）30 d内未使用抗生素、免疫调节剂。排除标准：（1）合并严重的心、肝、肾等器官功能障碍。（2）合并骨质疏松症。（3）合并牙周炎性疾病。（4）合并种植体周围病变。（5）术后1个月内出现种植体破裂、松动、脱落等不良症状。另择同期健康体检者247例为对照组，其中男118例，女129例，平均年龄（39.13±7.52）岁。2组性别构成（χ2=0.203）、年龄（t=0.276）差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。所有研究对象均知情同意并签署知情同意书，且本研究已获得我院伦理委员会批准（审批号：170928）。

1.2 方法

1.2.1 血液样本采集与保存 种植修复组患者于术前1周、术后1周、术后1个月清晨空腹，对照组健康体检者于体检当日，抽取5 mL肘部静脉血，冰箱冷藏室静置30 min，" " " " " " " "3 000 r/min离心20 min，EP管存放上清液，-80 ℃保存备用。

1.2.2 临床资料收集及常见生化指标测定 收集受试者年龄、性别、体质量指数（BMI）等一般资料。取患者术后1个月血液样本，BK400全自动生化分析仪（济南博航生物技术有限公司）测定总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、C反应蛋白（CRP）。

1.2.3 血清CTHRC1、CX3CL1和白细胞介素（IL）-6水平测定 于-80 ℃冰箱中取适量血清样本，解冻，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）分别测定术前1周、术后1周、术后1个月血清CTHRC1、CX3CL1以及术后1个月血清IL-6水平，ELISA试剂盒均购自上海酶联生物科技有限公司，按照试剂盒说明书进行梯度标准品配制，利用酶标仪（型号：Multiskan FC，美国Thermo公司）测定不同浓度标准品的吸光度值，建立吸光度值与浓度工作曲线，计算血清CTHRC1、CX3CL1、IL-6水平。

1.2.4 随访 从术后第1天开始，以电话和门诊复查形式对患者预后情况进行为期6个月的随访，每月1次，截至2023年6月30日。采用X-MindTM DC口腔X射线机（法国ACTEON GROUP公司）对患者进行X线检查，以发生畸形，种植体破裂、松动、脱落、感染及疼痛、麻木、感觉异常等症状为预后不良［10］，根据患者预后情况分为预后不良组（28例）和预后良好组（219例）。

1.3 统计学方法 采用SPSS 25.0软件进行数据处理。计量资料以均数±标准差（[[x] ±s]）表示，2组间比较采用独立样本t检验，种植修复组不同时点比较采用单因素重复测量资料的方差分析；计数资料组间比较采用χ2检验；口腔种植修复术预后不良患者血清CTHRC1、CX3CL1水平相关性采用Pearson相关分析；多因素Cox回归分析口腔种植修复术患者预后的影响因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 种植修复组与对照组CTHRC1、CX3CL1水平比较 与对照组相比，种植修复组术前1周时血清CTHRC1、CX3CL1水平差异无统计学意义（P＞0.05），术后1周及术后1个月时血清CTHRC1、CX3CL1水平升高（P＜0.05）。种植修复组术后1周血清CTHRC1、CX3CL1水平较术前升高，术后1个月较术后1周降低（P＜0.05），见表1。种植修复患者术后1个月CTHRC1与CX3CL1呈正相关（r=0.436，P＜0.001）。

2.2 不同预后组患者术后1个月临床资料 预后不良组炎性因子CRP、IL-6高于预后良好组（P＜0.05）。2组患者年龄、性别、抗生素服用情况、BMI、TC、TG、HDL-C、LDL-C差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

2.3 不同预后组患者术后1个月CTHRC1、CX3CL1水平比较 预后不良组患者CTHRC1、CX3CL1水平高于预后良好组（P＜0.05），见表3。

2.4 口腔种植修复术患者预后不良的影响因素分析 以口腔种植修复术患者预后情况（预后不良=1，预后良好=0）为因变量，以CRP、IL-6、CTHRC1和CX3CL1为自变量，进行多因素Cox回归分析。结果显示，CTHRC1和CX3CL1水平升高是口腔种植修复术患者预后不良的独立危险因素（P＜0.05），见表4。

3 讨论

随着生活质量的提高，人们对口腔问题的关注度也逐渐提升，口腔种植修复术随之成为一种常见的口腔修复方法［11］，其可以恢复松动、破损、缺失的牙齿，提高口腔功能和美观。然而，口腔种植修复术的效果受到多种因素的影响，其中患者术后预后不良是目前该领域的问题之一［12］。因此，研究口腔种植修复术的预后因素对改善患者的预后具有重要意义。术后牙槽骨会经历一个吸收和改建的过程，术后1个月是牙槽骨吸收的高峰期，因此本研究选择术前1周、术后1周及术后1个月比较指标变化。

血清检测是一种常用的临床检测方法，具有无创、便捷和样本易获取等优点，因此被广泛应用于生物标志物研究和预后诊断［13］。CTHRC1是一种与胶原蛋白有关的分子，主要在球囊损伤血管的外膜成纤维细胞和新生内膜平滑肌细胞表达，可促进损伤后的细胞迁移［14］。另外，研究显示CTHRC1参与周围神经系统的新陈代谢调节、动脉重塑、骨形成和组织修复，且可能与炎症反应相关，在类风湿关节炎患者外周血中的表达水平显著升高［15-16］。且CTHRC1可促进皮肤伤口愈合和成纤维细胞增殖，并促进伤口愈合过程中的免疫调节、伤口收缩、细胞外基质沉积和血管生成［17］。本研究结果显示，种植修复组患者术前1周、术后1周、术后1个月血清CTHRC1水平先升高后降低，其水平在术后1周时达到最高，这一结果与Duan等［17］研究结果一致，提示CTHRC1可能参与种植修复术后组织修复和再生，术后1周患者炎症反应最为强烈，因此血清水平明显升高，随着术后恢复时间的延长，CTHRC1水平降低，但其水平仍高于术前1周，可能是因为部分预后不良患者体内炎症反应尚未得到缓解。本研究中预后不良组患者CTHRC1水平显著高于预后良好组，与上述推测结果一致，说明CTHRC1水平与患者预后密切相关，提示CTHRC1发挥促进组织修复和再生作用，患者预后良好时，其水平会逐渐下降到正常水平，而持续的高水平CTHRC1会影响患者免疫炎症反应，促进巨噬细胞活化，进而释放促炎细胞因子，影响患者预后。且本研究进一步通过多因素Cox回归分析发现，CTHRC1是口腔种植修复术患者预后不良的独立影响因素，再次说明CTHRC1水平与口腔种植修复术患者预后密切相关，其有望成为预测口腔种植修复术患者预后的生物标志物。

CX3CL1是一种炎症相关的细胞因子，广泛存在于各种组织和细胞类型中。其可以通过与其受体CX3CR1相互作用参与细胞的黏附、迁移和活化等生物学过程［18］。研究显示CX3CL1受到多种刺激和信号的调节，参与免疫和炎症反应，并通过调节免疫细胞的功能影响炎症反应的程度和持续时间［19-20］。Mikolajczyk等［21］研究显示，在炎症和组织损伤过程中CX3CL1表达上调，从而促进白细胞的迁移和炎症反应的持续发生。另有研究显示，钛种植牙患者CX3CL1水平升高，长期CX3CL1水平升高可能会导致慢性炎症，进而影响患者预后［22］。本研究结果显示，种植修复组患者术前1周、术后1周、术后1个月血清CX3CL1水平先升高后降低，其水平在术后1周时达到最高，且术后1周及术后1个月时种植修复组CX3CL1水平显著高于对照组，这一结果与Merino等［22］的结果基本一致，提示CX3CL1可能在组织修复和再生中发挥重要作用，但术后1个月血清CX3CL1水平也高于术前1周，可能是部分预后不良患者血清水平持续升高而导致的。本研究还发现，预后不良组患者CX3CL1水平显著高于预后良好组，提示高水平CX3CL1可能预示着口腔种植修复术患者预后不良，推测持续高水平CX3CL1可能会通过影响患者免疫细胞的功能促进炎症反应，进而影响患者预后。本研究进一步通过多因素Cox回归分析发现，CX3CL1是口腔种植修复术患者预后不良的独立影响因素，再次说明CX3CL1水平可能影响口腔种植修复术患者预后，其有望成为预测口腔种植修复术患者预后的生物标志物。另外，本研究结果显示，口腔种植修复术预后不良患者炎性因子CRP和IL-6水平显著高于预后良好者，这与既往研究［23］结果一致，且患者术后1个月CTHRC1与CX3CL1呈正相关，提示炎症反应对患者预后具有重要影响，推测在口腔种植修复术中，CTHRC1和CX3CL1可能互相作用并参与种植体周围组织的炎症反应过程，进而影响种植体的生物学稳定性和患者预后。

综上所述，口腔种植修复术预后不良患者的血清CTHRC1和CX3CL1水平升高，两者均为患者预后的独立影响因素。后续研究将对患者进行长期随访，探究两者在预后中的长期效应及具体作用机制。

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（2024-06-05收稿 2024-07-23修回）

（本文编辑 陈丽洁）