肝移植治疗不可切除性结直肠癌肝转移的研究进展

摘要：结直肠癌转移是患者病情进展和死亡的主要原因。虽然手术切除是治疗肝转移结直肠癌的首选方法，但对于不可切除的结直肠癌肝转移患者，肝移植作为一种治疗途径，已经得到了广泛的关注。近年来，越来越多的临床试验聚焦于肝移植治疗不可切除性结直肠癌肝转移的适应证。该文从肝移植的适应证、禁忌证及其优势方面，系统性地总结了肝移植在不可切除性结直肠癌肝转移中的研究进展。

关键词：结直肠肿瘤；结直肠癌肝转移；肝移植

中图分类号：R617 文献标志码：A DOI：10.11958/20240807

Research progress in the treatment of liver transplantation for unresectable

colorectal cancer liver metastases

SUN Yanyan1， 2， ZHANG Li1，2，3，4△， CHEN Chiyi5， JIANG Wentao1，2，3，4

1 Department of Liver Transplantation， Tianjin First Central Hospital， Tianjin 300192， China; 2 Tianjin Key Laboratory of Molecular Diagnosis and Treatment of Liver Cancer; 3 Tianjin Key Laboratory for Organ Transplantation; 4 Tianjin

Research Institute of Transplant Medicine; 5 Department of Liver Cancer， Tianjin First Central Hospital

△Corresponding Author E-mail： tjzhli@126.com

Abstract： Metastasis of colorectal cancer is the primary cause of progression and mortality. Although surgical resection is the preferred method for liver metastasis of colorectal cancer， liver transplantation， as a treatment approach， has attracted widespread attention for patients with unresectable colorectal cancer liver metastases. Recently， an increasing number of clinical trials have focused on the indications for liver transplantation in the treatment of unresectable colorectal cancer liver metastases. Therefore， we systematically summarize the progress of liver transplantation in the application of unresectable colorectal cancer liver metastasis from the aspects of indications， contraindications and advantages over traditional treatment methods.

Key words： colorectal neoplasms; colorectal cancer liver metastasis; liver transplantation

结直肠癌是全球常见的胃肠道恶性肿瘤之一。根据2022年全球肿瘤统计报告显示，结直肠癌发病率位于恶性肿瘤发病率的第3位（9.6%），死亡率的第2位（7.8%），严重威胁着人类的健康［1］。根据中国国家癌症中心最新公布的中国年度癌症报告，2022年结直肠癌是我国第2大恶性肿瘤和第4大癌症死亡原因［2］。结直肠癌转移是患者病情进展和死亡的主要原因，50%以上的患者表现为肝转移［3］。手术切除是结直肠癌肝转移（colorectal liver metastases，CRLM）的主要治疗手段，然而约有50%的患者由于残余肝脏体积不足无法耐受肝切除术，传统的“三明治”疗法是其唯一的选择，但患者的5年总生存率低于20%［4］。目前不可切除性CRLM的治疗方法包括全身化疗、靶向治疗、基于肿瘤特征的免疫治疗以及肝转移的局部治疗［5-6］。由此可见，结直肠癌肝转移是影响患者预后的主要原因，故亟需有效的治疗方式以提高不可切除性CRLM患者的生存获益。

1 肝移植治疗不可切除性CRLM适应证的变化

早在20世纪90年代初，肝移植（liver transplantation，LT）曾被提出作为治疗不可切除性CRLM的潜在治疗方法。然而，由于受者选择标准相对宽泛、免疫抑制剂方案欠佳、LT手术技术尚未成熟以及术后复发率高、存活率低等原因［7-8］，在随后的30年里CRLM一直被视为LT的绝对禁忌证。直至2011年挪威奥斯陆大学医院开展了SECA Ⅰ试验（NCT01311453）［9］，再次探究了LT对不可切除性CRLM的疗效。该研究中位随访27个月后，患者1年及3年无瘤生存率分别为35%、0%，1、3、5年总生存（overall survival，OS）率分别为95%、68%和60%，并据此提出了“奥斯陆标准”：（1）最大肝转移瘤直径大于5.5 cm。（2）从原发性癌症手术到LT的时间少于2年。（3）癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）大于80 μg/L。（4）LT时疾病为进展状态。尽管复发率高，但与标准治疗相比，LT治疗不可切除性CRLM可使存活率提高近30%，增加了临床对LT治疗不可切除性CRLM的信心。为了进一步论证LT治疗不可切除性CRLM的安全性及有效性，近年来针对不可切除性CRLM的临床试验也不断涌现［10-12］。

目前，关于LT治疗不可切除性CRLM拓展适应证探索的数据来源于欧美国家，包括挪威研究团队开展的SECA Ⅰ、SECA Ⅱ［10］和RAPID研究［11］以及Compagnons Hépato-Biliaires小组开展的研究［13］。SECA Ⅱ试验取得的结果最佳，1、3和5年OS率分别为100%、100%和83%；1、2和3年无瘤生存率分别为53%、44%和35%。这得益于在SECA Ⅰ的基础上制定了更为严格的纳入标准：（1）原发病灶R0切除。（2）至少接受化疗6周。（3）无不可切除性肝外转移灶。（4）ECOG评分0或1分。（5）肝转移灶对化疗的反应＞10%。（6）确诊至LT的间隔＞1年。Dueland等［14］公布了奥斯陆医院关于LT治疗不可切除CRLM的最新研究结果，纳入于奥斯陆大学医院接受LT的61例患者，移植后观察16～165个月，无患者失访，中位无瘤生存期、总生存期、复发后生存期分别为11.8（95%CI：9.3～14.2）个月、60.3（95%CI：44.3～76.4）个月、37.1（95%CI：4.6～69.5）个月，中位OS期为60.3（95%CI：44.3～76.4）个月，5年OS率为50.4%。随着LT适应证的扩展，供肝短缺的问题日益严峻。近年来，美国对器官分配系统进行了调整，使得公民逝世后供体更倾向于分配给终末期肝病评分较高的患者，而非肿瘤患者［15］。对于患有肝细胞癌的患者，约有1/3的LT候选人等待时间在1年以上，并且约18%的患者由于并发症或者死亡而从等待名单中移除［16］。摆脱这一困境的方法包括优化移植术后管理以延长移植物的存活率、扩大供体池以及开展活体LT（living donor liver transplantation，LDLT）。既往研究证实，LDLT术后结局与死亡供体LT术后的结局相当［17］。因此，有必要探究LDLT在不可切除性CRLM中的治疗价值。Hernandez-Alejandro等［18］报道了10例不可切除性CRLM患者的LDLT，中位随访1.5年，OS率为100%。近日，美国匹兹堡报道了北美地区应用LDLT治疗CRLM的最大单中心研究结果，中位随访时间1.6年（0.2～3.3年），中位无复发生存期为2.2年（95%CI：1.2～3.2年），中位生存时间为3.0年（95%CI：2.5～3.6年）［19］。此外，正有多项活体肝移植治疗结直肠癌肝转移的临床试验正在开展（表1），将为活体肝移植患者选择、捐献者保护和移植标准建立相关的问题提供科学证据。

目前，扩大标准供体（extended criteria donors，ECDs）在该类患者中的使用也在探索之中。SOULMATE试验的目的之一是评估ECDs使用的安全性［20］。Dueland研究团队报道显示，11例ECDs受者术后仅1例出现移植物功能不佳，该患者进行了再次移植［21］。与挪威的情况不同，全球大多数地区的供体量难以满足LT的需求，导致LT等待名单上的患者面临高死亡风险。尽管ECDs的效果尚未明确，但若能证明其疗效不劣于其他供体，将有望减轻因LT额外指征带来的负担。

2 不可切除性CRLM LT术后肿瘤复发

与其他肿瘤类似，LT治疗不可切除性CRLM的主要问题也是移植术后肿瘤复发。SECA Ⅰ研究中，大多数患者在LT术后2年内复发，中位复发时间为8.0个月，1年无病生存率为35%［9］。尽管SECA Ⅱ（NCT01311453）试验制定了更为严格的纳入标准，但仍有近65%的患者在3年内复发，1年无病生存率仅为53%［10］。Compagnons Hépato-Biliaires小组研究（56%）［13］以及北美研究（62%）［18］也报道了相似的移植术后肿瘤复发率。值得注意的是，不可切除性CRLM LT术后肿瘤复发部位以肺脏最为常见［22］，病情进展缓慢，Compagnons Hépato-Biliaires小组［13］也观察到了类似的结果。更重要的是，有相当比例的复发患者满足手术或射频治疗的条件。Dueland等［23］报道了SECA试验和RAPID研究中不可切除性CRLM LT术后肿瘤复发的生存结局，结果显示，56例LT患者中44例（79%）复发，但所有复发的患者均可接受治疗，其中有56%的患者接受了根治性治疗，与接受姑息性治疗的患者相比，根治性治疗显著提升了患者的5年OS率（51.3% 和 0.0%，P＜0.001）。

这种生存率的提高可能是由于肺转移生长缓慢所致，因为LT后大部分复发病变都在肺部，其中高达40%的病变在移植时已经存在，但未被发现［9］。这也提示LT术后需要对肺部小病变进行合理的随访，直到病变增大到可以进行根治性切除的程度。移植肝的肿瘤复发较为罕见，主要表现为弥漫性和多发性病灶［24］。Dueland等［25］报道，对于术前Oslo评分≤2分、PET-MTV值＜70 cm3，或临床风险评分≤2分的患者，接受肺部转移瘤切除术的10年OS率为76%～100%。局部强化治疗及化疗也逐渐用于减少不可切除性CRLM LT术后的肿瘤复发［26-28］。关于系统性治疗的安全性、有效性和耐受性的数据仍然有限，需要开展更深入的研究以全面评估系统治疗的临床价值。

3 指南共识中LT治疗不可切除性CRLM适应证的建议

我国CRLM诊断和综合治疗指南（2023版）推荐，对于行肝脏切除术、局部消融等多种方法联合或序贯治疗后仍无法达到无疾病证据状态，且仅局限于肝转移的患者可酌情考虑行肝脏移植。2021年，国际肝胆胰协会发布了关于LT治疗不可切除性CRLM的国际共识，其旨在通过精准识别并排除那些具有复发高危因素的患者，从而确保患者能够获得理想的临床疗效与预后［29］。该共识指出，在临床病理学和放射学标准方面，原发肿瘤必须切除，手术切缘清晰；应排除未分化腺癌和印戒细胞癌及原发肿瘤N2的患者；建议所有患者进行PET-CT检查，排除代谢性肿瘤体积＞70 cm3和总病变糖酵解＞260 g的患者。关于分子生物标志物，尽管与野生型肿瘤相比，BRAF及RAS突变的预后略差，不建议携带BRAF突变的原发性肿瘤患者行LT，但未对携带RAS突变的患者进行限制。放射成像或生化进展仍然是LT的禁忌证，放射成像的肿瘤评估应基于RECIST标准。生化反应评估基于血浆CEA水平。CEA＞80 μg/L且呈上升趋势为LT的禁忌证，而CEA＞80 μg/L但呈下降趋势只是相对禁忌证。

4 LT与姑息化疗对不可切除性CRLM疗效的比较

越来越多的证据表明，LT可作为传统姑息性化疗的替代性手段治疗不可切除性CRLM。Dueland等［30］开展的一项回顾性研究比较了NORDIC Ⅶ试验中47例接受传统姑息性化疗的不可切除性CRLM患者和SECA Ⅰ试验中21例接受LT治疗不可切除性CRLM患者的疗效，结果显示LT组的无病生存期与传统FLOX化疗组的无进展生存（PFS）期均在8～10个月，LT组的5年OS率为56%，化疗组仅为9%；2组在无病生存期或PFS期与OS率间的差异可能是由于肿瘤的复发与进展时的模式不同，表现在LT组为肺转移，而化疗组为不可切除性CRLM的进展。COLT试验［12］评估了LT与三联化疗（5-氟尿嘧啶、亚叶酸和伊立替康/奥沙利铂和伊立替康）联合帕尼单抗治疗不可切除性CRLM的疗效，LT组与化疗组的5年OS率分别为70%和30%，提示LT可以显著改善部分不可切除性CRLM患者的预后。其他研究也得到了类似的结论［31］。

值得注意的是，现有研究证据主要来自于小样本的非随机对照研究或者回顾性研究，其证据等级较低，研究存在一定的偏倚。因此，需要开展前瞻性、多中心、大样本的RCT或平行试验以提供更高质量的研究证据，从而进一步验证LT治疗不可切除性CRLM的安全性和有效性，以确立LT在不可切除性CRLM治疗中的地位。LT受者在移植术后的生活质量显著高于移植前，随着时间的延长逐渐接近正常人群。然而，有关CRLM患者接受化疗与接受LT治疗在健康相关生活质量方面是否具有差异同样有待探索。

5 LT与肝切除术治疗CRLM的比较

目前认为，CRLM的最佳治疗方法是R0手术切除，LT则为不可切除性CRLM患者提供了一种潜在的治愈性治疗手段。由于目前已发表的LT在CRLM中的应用研究多限于不可切除的患者，因此LT用于可切除性CRLM的生存获益尚缺乏证据支持。目前，仅有SECA Ⅱ试验正在进行患者招募，旨在比较肝切除与LT的疗效。此外，关于LT与肝切除术在可切除性CRLM中的疗效比较有2项回顾性研究。Dueland等［32］对接受LT与门静脉栓塞（portal vein embolization，PVE）联合肝切除术的广泛CRLM患者进行了回顾性分析，LT的优势在低或高肿瘤负荷的患者中是显著的，在低肿瘤负荷的患者中（定义肿瘤数目＜9个，最大直径＜5.5 cm），LT组的肿瘤恶性程度更高，LT组与PVE组患者的5年OS率分别为72.4%和53.1%（P=0.080）；在高肿瘤负荷的患者中，LT组的中位OS期为40.5个月，显著高于PVE组的19.7个月（P=0.007）。Lanari等［33］比较了LT与肝切除治疗CRLM的疗效，对于Oslo评分≤2分（LT的最佳候选者，有利的生物学特征）和肿瘤负荷评分≥9分（肝切除的最差候选者，高肿瘤负荷）的CRLM患者，LT与肝切除术后的5年OS率分别为69.1%和14.6%（P=0.002）；当Oslo评分＞2分时，2组患者的5年OS率分别为12.3%和32.4%（P=0.808）。上述研究结果提示，对于部分局限肝脏可切除性CRLM患者和低肿瘤负荷的患者，LT可以显著提高其生存获益。然而，将可切除性CRLM纳入LT的适应证，又会进一步加剧肝脏供体的紧缺，因此有必要进一步拓展LDLT或肝切除联合2/3段肝移植的延期全肝切除手术方案在这部分患者中的应用，以期在不占用公共资源的情况下为更多CRLM患者带来最大程度的获益。

6 总结与展望

LT治疗不可切除性CRLM一直存在争议，随着该病治疗方式的发展及免疫抑制治疗方案的改进，此类临床试验不断开展。对于经过严格筛选的局限性CRLM患者，LT可以显著改善患者的临床结局，5年OS率可高达83%。尽管LT治疗不可切除性CRLM仍存在一些挑战，但在特定的患者群体中具有潜在的优势。未来的研究应关注新兴技术对术前评估和术后管理的优化，以进一步明确LT在不可切除性CRLM中的角色和效果。

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（2024-06-20收稿 2024-07-12修回）

（本文编辑 胡小宁）