脓毒症急性肾损伤中脑啡肽原119-159的应用价值

[摘要]"脓毒症急性肾损伤（septic"acute"kidney"injury，SAKI）是重症监护病房的常见危重症疾病，其预后比单纯脓毒症或急性肾损伤患者均差。目前尚无针对性的临床、影像学或生化指标可用于直接诊断SAKI。因此早期诊断并及时采取必要的治疗措施对SAKI患者的预后至关重要。脑啡肽原119-159（proenkephalin"A"119-159，penKid）是脑啡肽家族中的一员，研究发现其在SAKI患者中水平升高，且与预后有关。本文就penKid的生理及penKid与SAKI的关系展开综述，并进一步阐述其在临床中的应用价值。

[关键词]"脓毒症；急性肾损伤；脑啡肽原119-159；生物标志物

[中图分类号]"R692""""""[文献标识码]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.33.025

脓毒症患者的常见并发症之一是急性肾损伤（acute"kidney"injury，AKI），发生率可达19%～51%，称为脓毒症急性肾损伤（septic"acute"kidney"injury，SAKI）[1]。SAKI无明确的诊断指标，病情进展迅速、死亡率高，在临床上的诊疗效果并不乐观。脑啡肽原119-159（proenkephalin"A"119-159，penKid）是一种相对稳定的前脑啡肽裂解片段，在危重症患者发生肾功能损伤时升高。本文对penKid在SAKI中的诊断、预后、临床应用等进行综述。

1""SAKI

1.1""SAKI概述

根据《脓毒症和感染性休克第三次国际共识》[2]定义，脓毒症为因宿主对感染反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍[2]。AKI根据《改善全球肾脏病预后组织2020共识》被定义为7d内血清肌酐水平升高≥50%，或2d内血清肌酐升高≥0.3mg/dl，或至少6h内尿量减少[3]。SAKI是指在脓毒症诊断后7d内发生的AKI，该定义由2023年急性疾病和质量倡议小组提出[4]。SAKI又分为早期SAKI和晚期SAKI。早期SAKI指脓毒症诊断后48h内发生AKI，晚期SAKI指在脓毒症发生后48h至7d内发生AKI[4]。与单纯脓毒症或AKI相比，SAKI患者的住院时间更长、并发症更严重、死亡率更高[5-6]。

1.2""SAKI的诊断

SAKI的诊断包括患者病史、临床查体、实验室检查（血清肌酐、尿量、血培养）等。通常情况下，鉴别AKI的病因需结合临床判断、实验室检查、影像学检查，甚至还需肾活检[4，"7]。适当补液、避免使用肾毒性物质和使用血管加压药物维持平均动脉压等干预措施可使SAKI好转[4]。此外，及时开始肾脏替代疗法也至关重要。

2""penKid

2.1""penKid的生理

脑啡肽于1975年由Kosterlitz和Hughes首次发现并报道，是与吗啡受体相互作用而生成的内源性阿片肽[8]。脑啡肽分泌广泛，作用于局部表达的阿片受体，特别是δ阿片受体，其与δ阿片受体结合后可刺激尿钠和利尿。脑啡肽广泛表达于肾脏、心脏、骨骼肌和肺等多个脏器组织中，参与痛觉调节、细胞生长、免疫功能和炎症等生理过程[9-11]。然而脑啡肽半衰期短，具有不稳定性，不利于研究。penKid是一种含41个氨基酸的肽，是脑啡肽A的前体肽裂解的副产物片段。除penKid外，该前体分子的裂解还产生其他几种具有生物活性的脑啡肽，如亮氨酸脑啡肽、蛋氨酸脑啡肽[12-14]。因为penKid在血浆中可至少稳定48h且是自由循环的，水平不受年龄或性别的干扰，所以检测具有准确性，近年来其被作为稳定可靠的脑啡肽替代标志物应用于多项研究[13]。相关研究表明，penKid水平与严重烧伤、神经功能障碍、心力衰竭、心脏手术后患者的预后有关[15-19]。

2.2""penKid对早期诊断SAKI的价值

目前临床对SAKI的诊断仍具有落后性，因此研究者开始探讨相关生物标志物用于SAKI患者以方便早期进行干预，如中性粒细胞明胶酶相关脂钙蛋白（neutrophil"gelatinase-associated"lipocalin，NGAL）、金属蛋白酶-2和胰岛素样生长因子结合蛋白-7的组织抑制剂、生物活性肾上腺髓质素和penKid。一项包括929例AKI患者的Meta分析显示，penKid对AKI的早期诊断具有较高敏感度（69%）和特异性（76%），受试者操作特征曲线（receiver"operating"characteristic"curve，ROC曲线）显示合并诊断准确率为77%，penKid的截断值为57.3pmol/L"[20]。另有研究显示在SAKI患者中penKid具有一定的早期诊断价值[20]。在一项对脓毒症患者的初步研究中发现血浆penKid浓度与成人脓毒症患者的肾小球滤过率密切相关，penKid可反映危重患者非稳态状态下的肾功能，对SAKI的早期发现具有一定的临床意义[21]。在另一项以入住重症监护病房的脓毒症患者为对象的前瞻性研究中，SAKI患者的penKid血浆浓度与未发生AKI的脓毒症患者之间存在显著差异。曲线下面积（area"under"the"curve，AUC）为0.884，此时penKid的截断值为66.97pmol/L，敏感度为60.87%，特异性为100%[22]。研究表明penKid对48h内出现发生的SAKI（即早期SAKI）也有预测价值[23]。由此可见，penKid对SAKI的早期诊断具有较高的参考意义；相比其他生物标志物，penKid在SAKI发生的预测研究中表现出优越性。Kim等[24]研究发现penKid预测SAKI和肾脏替代治疗优于NGAL；该研究对167例患者的SAKI诊断进行ROC比较，发现penKid的判别能力（AUC=0.725）高于NGAL（AUC=0.675）[24]。Gayat等[25]研究发现，重症监护病房患者入科时penKid水平与AKI发生的相关性高于金属蛋白酶-2和胰岛素样生长因子结合蛋白-7的组织抑制剂（ROC：0.908"vs."0.668）。综上，penKid有望成为准确预测SAKI发生的生物标志物，为早期诊断提供参考价值。

2.3""penKid对SAKI预后的价值

penKid对SAKI患者的预后判断具有一定价值。Rosenqvist等[23]对急诊科患者进行研究，发现penKid水平与SAKI患者的28d全因死亡率有关，经年龄、性别调整后仍具有统计学显著性。Kim等[26]和Frigyesi等[27]通过观察性研究得出相似结果且发现脓毒症患者penKid与肾功能降低有关，penKid浓度越高患者30d死亡率越高，预后越差。另一项对两个大型重症监护病房患者的队列研究发现penKid与28d死亡率相关，penKid低表达患者的死亡率、肾脏替代治疗的需求略低于penKid升高的患者，说明penKid水平与SAKI患者的预后相关[28]。Verras等[29]研究发现penKid水平与脓毒症的严重程度相关，与脓毒症患者比较，脓毒症休克患者的penKid水平明显升高；penKid水平也与代谢、肾脏及炎症标志物相关，logpenKid是院内死亡率的独立预测因子[29]。然而在一项关于30d死亡率的研究中，研究者发现生物活性肾上腺髓质素的预测能力优于penKid[30]。这说明与其他生物标志物比较，penKid的预后能力较弱，但不可否认的是，penKid对SAKI患者的病情严重程度、死亡率有预测价值。

2.4""penKid与SAKI的相关机制

目前，关于SAKI的发病机制仍存在争议。多种病理生理机制可能同时导致SAKI，包括全身和肾脏炎症、补体激活、肾素–血管紧张素–醛固酮系统失调、线粒体功能障碍、代谢重编程、微循环功能障碍和大循环异常[4]。其中免疫炎症相关机制是SAKI防治的热点。在脓毒症过程中，人体对病原微生物感染的反应是过度炎症。在内毒素或内毒素样物质的作用下，嗜中性粒细胞、单核细胞和血管内皮细胞在复杂的免疫网络中反应，释放出大量内源性炎症介质（如细胞因子、趋化因子、氧自由基、急性期反应物质、血管活性物质、血纤溶物），导致炎症反应逐步放大并无法控制。大批炎症介质和炎症细胞浸润，导致肾小球滤过率降低，肾小管上皮细胞和肾血管内皮细胞凋亡，肾髓质内血液重新分布等一系列病理改变，最终导致SAKI的发生[31-33]。penKid参与机体的免疫调节。penKid水平升高导致巨噬细胞和T细胞释放细胞因子增加，同时伴有B淋巴细胞和T淋巴细胞的显著增殖及巨噬细胞、自然杀伤细胞和中性粒细胞的激活增强。最终导致免疫系统的过度激活和过度失调[11，"34]；这两者可能源于共同的细胞机制（如炎症）触发AKI和penKid释放到血液中[11，"35]。

2.5""penKid的临床意义

与单纯AKI患者相比，SAKI患者的预后更差，住院死亡率更高，长期发病率更高[5-6]。脓毒症患者可因严重感染致体液丢失或因静脉输液过多致血液稀释，在发生AKI后的24～48h血清肌酐水平不升高，这不利于SAKI患者的早期诊断。在这种情况下，患者可能已发生肾功能损害而血清肌酐并未升高。因此，临床中应提高对SAKI患者的关注。目前临床上对SAKI患者的常规诊断方式并不理想。

penKid是一种小分子（4.5kDa）物质，可被肾小球自由滤过[12]。与基于血清肌酐的方法相比，penKid可更准确地反映真实的肾小球滤过率[21]。目前一种可在床边准确且快速测量penKid的设备较适合对重症监护病房SAKI患者进行肾功能的实时监测[35-36]。综上，penKid有望成为SAKI患者的特异性生物标志物。将penKid纳入临床监测有助于医生更早识别高风险人群，更早进行干预，如停用肾毒性药物、在使用造影剂前预防性静脉补液等。

3""小结与展望

SAKI是重症监护病房常见的危重症疾病。如何早期诊断、及时采取措施并判断预后、降低死亡率是临床研究的重点。penKid是一项比血清肌酐更敏感的肾功能动态监测标志物，可用于SAKI患者的早期诊断，同时也可作为SAKI患者预后的重要参考指标，具有一定临床意义。目前SAKI患者中penKid与其他生物标志物的比较研究尚有限；且penKid在SAKI患者中升高的机制尚不明确。未来需更多研究进一步探讨penKid与SAKI患者的内在联系。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2024–08–21）

（修回日期：2024–11–06）