基于国家专利的中药复方防治病毒性肺炎用药规律研究

[摘要]"目的"通过数据挖掘技术分析复方专利防治病毒性肺炎的用药规律，为临床诊治和新药研发提供新思路。方法"总结国家知识产权局网站专利公布公告模块中防治病毒性肺炎的中药复方专利，搜索时间自建库至2023年12月31日，借助Excel"2019、IBM"SPSS"Statistics"26.0、IBM"SPSS"Modeler"18.0等数据挖掘软件对复方中药进行使用频次统计、药性分析、功效分类统计、关联分析、聚类分析等。结果"通过筛选，符合纳入标准的专利复方共计218项，涉及424味中药，使用频次较高的前5味中药是甘草、金银花、连翘、黄芩、桔梗。药性以味苦性寒、归肺经为主；关联性强的对药4组，角药13组，4项关联的中药1组，聚类分析共获得6个高频药物组合。结论"病毒性肺炎基本病机是内虚邪入，热毒伏肺，内生痰浊瘀血，肺失宣降。临床多用补虚药黄芪、甘草等以固其本，清热药金银花、连翘，化痰止咳平喘药桔梗、苦杏仁等以治其标，标本兼顾，防治结合。

[关键词]"病毒性肺炎；国家专利；数据挖掘；配伍规律

[中图分类号]"R283""""""[文献标识码]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.33.016

Study"on"medication"law"of"traditional"Chinese"medicine"compound"for"prevention"and"treatment"of"viral"pneumonia"based"on"national"patents

XU"Dongdong，"TANG"Lei，"AN"Yang，"JI"Zhaoshuai，"MAO"Qiantai

Department"of"Pharmacy，"Beijing"Tsinghua"Changgung"Hospital，"School"of"Clinical"Medicine，"Tsinghua"University，"Beijing"102218，"China

[Abstract]"Objective"To"analyze"the"medication"rules"of"compound"patents"for"the"prevention"and"treatment"of"viral"pneumonia"through"data"mining"technology，"and"to"provide"new"ideas"for"clinical"diagnosis"and"treatment"and"new"drug"research"and"development."Methods"Summarizing"the"patents"of"traditional"Chinese"medicine"compounds"for"the"prevention"and"treatment"of"viral"pneumonia"in"Patent"Announcement"module"of"China"National"Intellectual"Property"Administration"website，"search"time"is"from"database"establishment"to"December"31，"2023，"and"the"statistics"on"the"frequency"of"use，"medicinal"properties，"efficacy"classification，"association"analysis，"and"cluster"analysis"were"carried"out"with"the"help"of"data"mining"software"such"as"Excel"2019，"IBM"SPSS"Statistics"26.0，"and"IBM"SPSS"Modeler"18.0."Results"Through"screening，"a"total"of"218"compound"patents"met"the"inclusion"criteria，"involving"424"kinds"of"Chinese"materia"medica，"and"the"top"5"herbs"with"the"highest"frequency"of"use"were"Glycyrrhizae"Radix"et"Rhizoma，"Lonicerae"Japonicae"Flos，"Forsythiae"Fructus，"Scutellariae"Radix，"and"Platycodon"Radix."The"medicinal"properties"are"bitter"and"cold，"and"mostly"belong"to"the"lung"meridian."There"were"4"medicinal"groups"of"pair"medicine，"13"medicinal"groups"of"triple"medicine，"and"1"medicinal"group"with"four"related"medicine"exhibiting"strong"correlation."A"total"of"6"high-frequency"combinations"of"traditional"Chinese"medicine"were"obtained"by"cluster"analysis."Conclusion"The"basic"pathogenesis"of"viral"pneumonia"is"that"internal"deficiency"and"evil"enter，"heat"toxin"is"trapped"in"the"ling，"the"phlegm"and"blood"stasis"is"occurred"inside，"and"affecting"the"lung's"function"of"purging"and"eliminating."In"clinical"practice，"the"deficiency"tonic"drugs"Astragali"radix"and"Glycyrrhizae"Radix"et"Rhizoma，"are"used"to"strengthen"resistance，"the"heat-clearing"drugs"Lonicerae"Japonicae"Flos，"Forsythiae"Fructus，"the"phlegm"antitussive"and"antiasthmatic"drugs，"Platycodon"Radix，"Armeniacae"Semen"Amarum，"etc，"are"used"to"treat"the"symptoms，"simultaneous"treatment"of"the"symptoms"and"root"cause，"prevention"and"treatment"are"organically"combined.

[Key"words]"Viral"pneumonia;"National"patent;"Data"mining;"Compatibility"rules

病毒性肺炎（viral"pneumonia，VP）是指由冠状病毒、流感病毒、腺病毒等呼吸道病毒引起的终末气道、肺泡和肺间质炎症[1]。流感病毒在冬春季和夏季阳性率较高，高危人群为学生和15岁以下儿童[2]。随着病毒大规模流行，VP的发病率不断升高，对人类生命健康构成巨大威胁[3]。目前，小分子抗病毒口服药如RNA聚合酶抑制剂、血管紧张素转换酶2抑制剂、膜融合抑制剂等，在常规治疗中展现出一定优势，但也有靶点单一的局限性[4]。由于病毒不断变异，耐药性逐渐增强，药物治疗作用无法保证，不良反应相对较多。中医防治VP具有悠久的历史、独特的理论基础和丰富的临床经验。国家知识产权局中药复方专利是当代中医通过长期临床实践不断总结验证的结果，具有实用性、创造性、新颖性的特点[5]。本研究通过数据挖掘软件，分析防治VP的专利复方，探索用药规律，以期为临床诊治提供参考，为中药新药研发提供依据。

1""资料与方法

1.1""数据来源

登录国家知识产权局专利公布公告网，进入“高级查询”界面，专利类型选择“发明授权”和“发明公布”，文本栏内名称或摘要中输入“病毒性肺炎or新冠病毒or"SARS病毒”and“中药or药物or配方or组合物or中草药”进行检索，统计建库至2023年12月31日所有防治VP的专利复方。

1.2""数据筛选标准

纳入标准：①公布专利为防治VP的中药材或提取物的内服制剂；②专利名称未提及，但详情页中明确说明可防治VP的专利；③药物组成相同的专利仅录入一次。排除标准：①非防治VP的专利；②涉及食品加工、保健品技术、中医兽药领域的专利；③外用药剂、药物组成含化学药品、中西药联用的专利。

1.3""数据录入及核对

采用Excel"2019软件建立防治VP的中药复方专利数据库。根据数据筛选标准，采用双盲录入法，即双人双机独立录入数据，控制差异率≤2%，录入完毕后互相核验，确保数据准确、完整。

1.4""数据规范

以2020版《中华人民共和国药典》[6]为主要依据，规范录入中药的名称、性味、归经，《中华人民共和国药典》中未收录的中药，则根据《中华本草》[7]进行整理规范，如“双花”规范为“金银花”、“黄耆”规范为“黄芪”、“白药”规范为“白芍”等，将专利复方中药提取物转换为对应中药。根据第10版《中药学》[8]规范录入中药分类。

1.5""数据统计与分析

采用Excel"2019软件统计专利年度公布情况，汇总专利所含中药的品种，使用频次及气、味、归经属性。运用Apriori算法分析复方中药相关性，构建相关规则网络Web图，使用SPSS"Statistics"26.0进行聚类分析，绘制谱系图。

2""结果

2.1""中药复方专利公布情况

对相关专利申请量进行汇总，共获取465项专利，根据纳入及排除标准，筛选出218项有效专利。结果显示1995—2023年间中国有两个阶段专利公布数量显著增加，分别是2003—2005年和2020—2022年。专利公布数量增加，一方面是由于SARS病毒、新冠病毒暴发，致使VP病例增加；另一方面，随着中国专利制度不断优化，专利主体的专利意识增强，2020年相对2003年专利数量快速增加，见图1。

2.2""高频药物统计

218项复方专利共涉及中药424味，单项专利包含中药2～39味，平均1项专利包含12味。复方中药用药总频次为2631，其中用药频次≥30的18味中药为高频药物，包括补虚药（甘草、黄芪、白术、白芍）、清热药（金银花、连翘、黄芩、石膏、鱼腥草）、化痰止咳平喘药（桔梗、苦杏仁、半夏）、解表药（麻黄、柴胡）、化湿药（广藿香、苍术）、理气药（陈皮）、利水渗湿药（茯苓），见表1。

2.3""中药药性分析

药物的性能也称药性，包括四气、五味、归经等。分别统计专利复方中424味中药的气、味、归经频次，并绘制雷达图。药性分布：四气频次较高的是寒性（38.85%），其次是温性（27.82%）；五味频次较高的依次为苦（32.20%）、甘（28.02%）、辛（23.84%）；药物主要归属于肺经（20.55%），其次是肝经（19.28%）、胃经（14.06%），见图2。

2.4""中药相关性分析

基于Apriori算法，分析使用频次≥2的240味中药关联规则。经调整，确定分析条件：最低支持度10%，最小置信度70%，最大前项数3，提升度gt;1。运行后挖掘出18条强关联规则，其中对药4条，角药13条，4项相关中药1条，见表2。运用SPSS"Modeler的Web图体现药物相关性，粗线表示强连接，细线表示正常连接，虚线表示弱连接，见图3。

2.5""高频药物聚类分析

采用SPSS"Statistics"26.0软件对高频中药（频次≥30）进行系统聚类，并使用水平谱系图使聚类关系可视化，结合方剂学相关知识共得到6组中药。C1：甘草；C2：黄芩；C3：金银花、连翘；C4：桔梗；C5：黄芪、茯苓、白芍、白术、鱼腥草、柴胡、苍术、广藿香、半夏、陈皮；C6：麻黄、苦杏仁、石膏，见图4。

3""讨论

中医典籍中有很多与VP相似的论述，如“肺风”，在病因病机、症候特点等方面与VP高度相似[9]。《温病条辨》提出“九种温病”，其中具有传染流行特点的“瘟疫”“温毒”为VP的论治提供依据。现代中医在传承古代医家的基础上，强调未病先防、既病防变、愈后防复的“治未病”理念，丰富了防治VP的理论。本研究以中医药理论为基础，多个维度探讨专利数据库中防治VP的用药规律。

3.1""中药频次分析

通过统计专利复方中药使用频次，发现频次排名前5的中药有甘草、金银花、连翘、黄芩、桔梗。甘草有补脾益气、祛痰止咳、清热解毒等功效，其甘平入肺，对各种咳嗽无论寒热虚实、有痰无痰均有效，可针对性治疗VP引起的发热、咳嗽、咯痰等症状。近年来，对甘草提取物及其制剂的研究颇为深入，发现甘草酸及其衍生物可有效抑制多种RNA病毒复制[10]；甘草酸制剂也可抑制炎症因子分泌，减轻氧化应激水平，改善肺损伤[11]。金银花甘寒入肺，清热解毒，散痈消肿，为治疮痈要药；芳香疏散，又善于治疗肺经热邪，外感风热，温病初起。金银花提取物在早期防治新冠病毒肺炎中疗效显著，可改善脂多糖诱导的急性肺损伤，明显缓解普通型患者的症状[12-13]。连翘味苦微寒，归肺、心、胆经，《医学衷中参西录》记载“连翘具升浮宣散之力，流通气血，治十二经血凝气聚，为疮家要药。能透肌解表，清热逐风，又为治风热要药”。实验表明，连翘苷可通过上调细胞因子信号转导抑制因子1表达，抑制肺泡上皮细胞过度凋亡，改善肺炎链球菌引起的肺损伤[14]。黄芩苦寒入肺，善清上焦肺热，为治肺热咳嗽之要药。黄芩素还可通过抗病毒、抗病原微生物减缓细胞凋亡，增强上皮细胞修复功能等多靶向治疗VP[15]。桔梗辛散苦泄，开宣肺气，可利咽、祛痰、排脓，为治肺经气分病之要药，其药性平和，无论风寒、风热皆宜。桔梗提取物可减轻肺损伤及肺组织炎症反应，缓解肺纤维化[16-17]。以上5味高频中药，具有多成分、多靶点、安全有效的治疗优势，可为广谱抗VP药物的研发提供参考。

3.2""中药药性分析

总结纳入复方专利的424味中药药性，以味苦性寒、归肺经的中药为主。寒性中药一般具有清热解毒、清化热痰、凉血除蒸等功效。VP的关键病机是温邪袭肺、肺气郁闭，阶段性证候为热毒、痰浊、水湿、瘀血、虚损等，“热”是VP发展过程中的首要和关键证候要素[18]。《素问》记载“寒者热之，热者寒之”，因此寒性中药在专利复方中使用频率最高。苦味中药能泄、能燥，具有清热泻火、降泻肺气、泻下积滞等功效。苦味的主要来源为生物碱、苷类、苦味质等，大多具有抗炎作用；苦味受体的激活还可松弛支气管平滑肌[19]。五味中甘味的频次也较高，甘味中药功效多以补虚和中、调和药性为主。《素问·评热病论》记载“邪之所凑，其气必虚”，多数医家认为脏腑亏虚是VP的内因，风寒湿热等毒邪侵肺为外因，虚实错杂，热毒伤肺，痰瘀内阻[20]。专利复方中苦味药与甘味药使用频次相对较高，体现扶正与祛邪兼顾的治疗原则。肺为娇脏，易受外邪侵袭，不耐寒热，开窍于鼻，门户为喉，因此外邪首先入侵肺脏，肺气虚弱不利，可见鼻塞、不辨香臭、声音嘶哑等。《素问·五藏生成》记载“肺之合皮也，其荣在毛”，肺可宣发卫气、津液、水谷精微达表，滋养皮毛，抵御外邪，若肺气不足，外邪侵犯皮毛，毛窍闭塞，则肺气不宣、无汗、喘咳。因此肺功能的强弱与防治VP息息相关。

3.3""组方规律分析

分析专利复方中药关联规则，关联较强的4组对药的后项都是甘草，甘草善于调和药物偏性，《名医别录》记载“甘草能解百药毒”，味甘，又可矫嗅矫味，因此甘草的使用频次最高。补虚药甘草分别与发散风热药薄荷、止咳平喘药桑白皮、攻下药大黄、清热解毒药大青叶组成高频药对，标本兼顾，既可补气健脾固其本，还可疏散风热，清热解毒，泻肺平喘，止咳利咽治其标。置信度较高的13组角药中5组属于《伤寒论》记载的“麻黄杏仁甘草石膏汤”的加减方，其具有辛凉解表、清肺平喘的功效，主治外邪入里化热、壅遏于肺、肺失宣降所致的身热不解、咳逆气急、鼻煽、口渴等与VP的病机、症状相符。网络Web图可看出“甘草-金银花-连翘”是强关联组合，金银花、连翘是经典药对，芳香疏散，清热解毒，辟秽化浊，针对温热病邪易蕴而成毒及多夹秽浊之气的特点具有显著的疗效。药理作用研究表明，金银花-连翘药对具有增强解热抗炎、抗病毒等功效[21]。

3.4""药物聚类分析

使用聚类分析的方法，将高频中药分为6类：第1类甘草，益气润肺，祛痰止咳，清热解毒，既可治疗心脾气虚证，痰多咳嗽，咽喉肿痛，也可调和药性，在药性峻猛的方剂中缓和烈性，减轻不良反应。第2类黄芩，善清肺热，配伍使用可治疗肺热咳喘，也可单味应用，即清金丸。第3类金银花、连翘，两者善清肺经之邪，宣散透热，清热解毒，常相须使用，治疗外感风热、温病初起，如银翘散。第4类桔梗，开宣肺气，祛痰排脓，用于热毒壅肺，胸痛发热，痰黄腥臭者，常配伍甘草，即桔梗汤。第5类由黄芪、茯苓、白芍等组成，其中黄芪补气升阳，益卫固表，白术补气健脾，固表止汗，常用于肺气虚或表虚自汗，易外感者。白芍养血调经、敛阴止汗，用于阴虚盗汗，营卫不和，三药合用，气血双补，益气敛阴以固表。再联用茯苓利水渗湿、健脾安神，鱼腥草清泻肺热、消痈排脓，柴胡疏散退热、疏肝解郁，苍术燥湿健脾、祛风湿、发表，广藿香芳香化湿、解暑、止呕，半夏燥湿化痰、降逆止呕、消痞散结，陈皮理气健脾、燥湿化痰，表里同治，寒热并用。第6类麻黄、苦杏仁、石膏，配伍甘草，即为张仲景名方“麻杏石甘汤”。现代药理研究表明，该方剂具有抗病毒、解热抗炎、解痉平喘等作用[22]；还可阻碍糖酵解过程，从而影响促炎巨噬细胞活化，降低炎症反应，缓解肺损伤[23]。

4""小结

针对VP“肺气亏虚，外感热毒邪气，入里化热，内生痰浊瘀血，肺失宣降”的病机，中医药以整体观、辨证论治的观念为基础，补益肺气以固其本，透散邪气，清热解毒，化痰浊，利水湿，散瘀血以治其标，寒热并用，标本兼顾，防治结合。本研究总结分析国家知识产权局专利数据库中防治VP中药复方，挖掘高频中药，性味归经分布，强相关对药、角药等规律，为临床研究和新药研发提供参考。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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