代谢性谷氨酸受体5PET显像在抑郁症诊断和治疗监测中的潜在价值

摘要：抑郁症是一种常见的精神障碍，但其发病机制错综复杂，至今仍不完全清楚。研究表明代谢性谷氨酸受体5（mGluR5）在抑郁症的病理生理学中起关键作用。抑郁动物模型研究及体外放射自显影技术为mGluR5在抑郁症的变化提供了的见解，但由于其向临床转化的局限性限制了进一步了解抑郁症。随着PET及放射性配体的不断发展，核素非介入性受体显像使得在体研究抑郁症mGluR5的可用性成为可能。本综述总结了mGluR5 PET放射性配体的发展，提供了支持mGluR5参与抑郁症病理生理过程的临床和临床前PET在体研究结果，讨论了mGluR5 PET显像在抑郁症中的潜在价值。

关键词：抑郁症；mGluR5；氯胺酮；PET；放射性配体

The potential value of metabolic glutamate receptor 5 PET imaging in the diagnosis and

treatment monitoring of depression

TIAN Qingwen 1 ， ZHAI Luoping 2 ， MA Le 2 ， LIU Ye 2 ， ZHANG Wanchun 2

1 Department of Medical Imaging， Shanxi Medical University， Taiyuan 030001， China;" 2 Department of Nuclear Medicine， Third Hospital of

Shanxi Medical University， Shanxi Bethune Hospital， Shanxi Academy of Medical Sciences， Tongji Shanxi Hospital，Taiyuan 030032， China

Abstract： Depression is a common mental disorder， but its pathogenesis is intricate and there is still only a partialunderstanding of its underlying pathophysiology. Studies have shown that metabolic glutamate receptor 5 （mGluR5） plays akey role in the pathophysiology of depression. Depression animal model studies and in vitro radiotracer autoradiographyhave provided insights into the changes of mGluR5 in depression，but limitations in its translation to the clinic have restrictedfurther understanding of depression. With the continued development of PET and radiotracers， nuclide noninvasive receptorimaging has made it possible to study the availability of mGluR5 for depression in vivo. This review summarised thedevelopment of the mGluR5 PET radioligand， provided the results of clinical and preclinical PET in vivo studies supportingthe involvement of mGluR5 in the pathophysiological processes of depression， and discussed the potential value of mGluR5PET imaging in depression.

Keywords： depression; mGluR5; ketamine; PET; radioligand

抑郁症是一种常见的精神障碍，其特征为发作性情绪低落、快感缺失、认知功能受损等及身体症状。据世界卫生组织统计，抑郁症影响着全球约5 %的人口，是导致残疾和全球健康挑战的主要原因［1］ 。然而，抑郁症的发病机制错综复杂，目前抑郁症的诊断主要依据临床症状及自评量表筛查，缺乏客观指标进行有效识别。且抑郁症目前广泛使用的以单胺能系统为靶点的传统抗抑郁药物具有明显的局限性：起效延迟、约三分之一的患者表现出耐药等［2］ 。证据表明，谷氨酸能神经调节异常在抑郁症的病理生理中发挥重要作用，其中最有说服力的证据是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂氯胺酮被发现在抑郁症治疗中具有快速而持久的抗抑郁作用，且大量研究证实氯胺酮对难治性抑郁症患者具有安全性和有效性，但滥用可能和潜在拟精神作用限制了氯胺酮在临床上的广泛使用［2， 3］ 。NMDAR通过谷氨酸门控阳离子通道介导快速兴奋性突触传递，而代谢性谷氨酸受体5（mGluR5）已被证明可以通过G蛋白偶联的细胞内信号通路调节突触传递，并影响NMDA受体介导的神经传递［4， 5］ 。且研究发现突触后致密区（PSD）的NMDAR 和周围的mGluR5通过Shank和Homer等支架蛋白间接偶联，激活IP 3 R与细胞内钙信号通路，从而实现NMDAR和mGluR5在结构和功能上的相互影响。以上发现表明mGluR5可能通过调节NMDAR而间接参与抑郁症的病理生理过程［2， 6］ 。mGluR5与脑源性神经营养因子和5-羟色胺能信号的功能关系也提示了mGluR5与抑郁症的潜在机制［7］ 。MGluR5s主要位于突触后和突触周围间隙的胶质细胞上，在海马密度最高，尾状核/壳核、大脑皮层和丘脑居中，小脑密度最低［8］。已有大量临床前研究显示了mGluR5参与抑郁症的病理生理过程，慢性社会隔离后表现出典型抑郁和焦虑样行为的大鼠，纹状体中mGluR5蛋白水平升高［9］ 。mGluR5拮抗剂如MPEP和MTEP具有潜在的抗抑郁作用，这些化合物在几种抑郁症模型中诱导了抗抑郁样作用［10］ 。MGluR5基因敲除小鼠表现出抑郁样行为 ［11］ 。此外，在抑郁症模型和抑郁症患者的死后大脑组织多个脑区发现mGluR5密度降低。然而在人体死后研究中，对抑郁症中mGluR5密度的检测显示了研究结果的区域差异［12-14］ 。mGluR5被认为是很有前途的靶点，但其在抑郁症患者中的参与程度仍没有定论。

PET技术能够对生理和病理状态下受体的分布、浓度和功能进行成像，从而可视化分析受体的表达。这一技术为在生理和病理条件下观察抑郁症患者体内mGluR5的变化提供了新的视角。因此，开发具有高特异性和选择性的PET放射性配体，以可视化分析抑郁症患者mGluR5的表达，并监测治疗过程中mGluR5的变化，对于深入理解抑郁症的发病机制和抗抑郁药物的作用机制具有重要意义。本文综述了PET在体研究结果，这些结果支持mGluR5在抑郁症病理生理过程中的参与；还介绍了mGluR5 PET放射性配体的发展，并探讨了mGluR5 PET在抑郁症的诊断和治疗监测中的潜在价值，以及它如何促进未来抑郁症研究的进展。

1 mGluR5 PET放射性配体

成功的神经系统放射性配体应满足几个的通用标准，包括：对目标受体有高选择性和亲和力，低分子量（lt;450）、亲脂性好（logD 2～3），以便能够通过血脑屏障到达靶点；代谢率低，且易于用合适的PET同位素如 11 C或 18 F进行快速放射性标记及非P-gp底物等［15］。最早报道 的 高 选 择 性 mGluR5 拮 抗 剂 是（2-methyl-6-（phenylethynyl）-pyridine）MPEP，MPEP 结 合 在mGluR5跨膜区的一个位点，但因其中等亲和力和高亲脂性，导致基于MPEP的衍生物在体内药代动力学研究中表现不佳［16］。

有学者发现并研究了 11 C-ABP688，证实了其出色的放射化学产率（35%±8%）、较高的比活度（100～200GBq/μmol）、适中的亲脂性（logD=2.4±0.1 nmol/L），以及在体内外均对 mGluR5受体具有高亲和力和特异性，实验动物中，通过共注射mGluR5拮抗剂MPEP和 11 C-ABP688，观察到了显著的结合降低。在动物和人脑中，11 C-ABP688的分布与mGluR5的分布模式一致，且没有脑穿透性代谢物，显示出快速的外周代谢。通过 PET动态扫描，发现在已知的海马和纹状体等富含 mGluR5的脑区，11 C-ABP688 的放射性摄取较高，而在小脑（mGluR5密度极低区）的放射性摄取则显著较低［17-19］ 。11 C-ABP688已成为多种神经系统疾病的PET示踪剂。与 11 C示踪剂相比，18 F示踪剂的半衰期更长（ 18 F为110min，11 C为20 min），有利于在无法现场生产的情况下保持较高的摩尔活度。研究者对一些 18 F标记的 ABP688衍生物进行了研究，但由于药代动力学不利和快速脱氟现象，这些衍生物未能进一步应用［15］。

18 F-FPEB在化学结构上与 11 C-ABP688 相似，同样能够与 mGluR5 受体的变构位点结合。体内外实验均证实了 18 F-FPEB 对 mGluR5 展现出较高的特异性，其信号可被 mGluR5 拮抗剂 MPEP 和 MTEP 所阻断。在体外实验中，与 11 C-ABP688（K D = 1.7±0.2 nmol/L）相比，18 F-FPEB （KD = 0.04±0.02～0.15±0.11 nmol/L）对mGluR5 的亲和力更强［20］ ，因此被认为是一种具有更高特异性的放射性示踪剂。与 11 C-ABP688 类似，18 F-FPEB 展现出了优异的药代动力学特性，包括快速的脑部摄取和缓慢的清除过程，并且没有发现任何脑穿透性代谢物的迹象［15， 21， 22］ 。在人体研究中， 18 F-FPEB 显示出良好的安全性和耐受性，并且在大脑区域的结合模式与死后组织的分布相一致。此外，18 F-FPEB 在啮齿类动物模型和人类中均展现出了可接受的重测信度，两项关于重测稳定性的研究均显示了较低的变异性［23， 24］ 。然而，18 F-FPEB 的传统放射性氟化合成产率相对较低（4%±0.6%），并且在一项持续150 min的扫描研究中，观察到了 18 F-FPEB 的轻微脱氟现象，这引发了对使用与颅骨相邻的小脑作为参考区域的合理性的质疑［22］ 。这些发现提示在进一步的临床应用中，可能需要对 18 F-FPEB 的合成方法和参考区域的选择进行优化。

除了 18 F-FPEB，还有其他几种 18 F标记的放射性示踪剂被开发用于测量 mGluR5，包括 18 F-FMTEB、18 F-SP203和 18 F-PSS232等。 18 F-SP203以其极高的亲和力（IC 50 = 36 pmol/L）和高达87%的放射化学收率脱颖而出，能够有效地对人类大脑中的mGluR5进行成像。它展现出了较高的脑放射性配体摄取率和可量化的特异性信号。然而，18 F-SP203在不同物种间的代谢特性存在显著差异，在人体中的脱氟作用可以忽略，但在猴和大鼠中存在广泛的脱氟现象，导致了骨骼和颅骨的高放射性摄取，这影响了对邻近脑区mGluR5密度的准确测量［25， 26］ 。幸运的是，通过使用 11 C标记，可以消除大鼠和猴体内的放射性脱氟作用，而且 11 C标记的放射性配体的较短半衰期允许在同一天内进行基线和给药后的显像，这对于评估药物的靶向性和占有率等参数非常有用。然而，11 C-SP203虽然能够在猴脑中提供大量的mGluR5特异性信号，并避免了放射性在骨骼中的积聚，但其不稳定性限制了应用，主要产生亲脂性较低的放射性代谢物并在大脑中积累［27， 28］ 。另一方面， 18 F-PSS232作为ABP688的氟化衍生物，在啮齿类动物和人类中进行了验证，显示出可能比 18 F-FPEB更易于生产且产率更高。经过衰变校正后，其最大放射化学产率达到37%，比活度为80～400 GBq/μmol，并且拥有更长的半衰期［29］ 。 18 F-PSS232在人脑中的验证结果与 11 C-ABP688的脑分布模式一致，显示出其作为PET放射性示踪剂的潜力［30］ 。最近，有研究通过体内动态 PET 成像和体外脑放射自显影技术，对 18 F-FMTEB 进行了评估，18 F-FMTEB是与 18 F-FPEB 同期开发的，研究结果表明，尽管 18 F-FMTEB 的放射化学产率相对较低（1.5%±1.2%），但研究显示它在体内外对mGluR5具有显著的特异性。代谢物分析进一步证实了该示踪剂在血浆中的快速代谢特性。值得注意的是，小脑区域未显示出特异性摄取，且没有脱氟现象，这表明小脑可以安全地用作参考组织［31］。

总体而言，多种mGluR5放射性配体已被开发用于PET成像，其中 11 C-ABP688和 18 F-FPEB因其优良性能已用于多种神经精神疾病研究。尽管存在一些限制，如 11 C的短半衰期、11 C-ABP688一天内重测信度较低 ［20］和 18 F-FPEB的低产率等。随着化学合成技术的进步，获得更高放射化学产率的 18 F-FPEB已经成为可能［32］ ，而 18 F-PSS232 的 出 色 性 能 也 使 其 成 为 临 床 定 量mGluR5的潜在PET示踪剂。

在PET定量研究中，分布容积（V T ）是一个关键的测量指标，它反映了感兴趣区域内放射性示踪剂与血浆中示踪剂的比率。V T 能够同时捕捉到特异性和非特异性的结合情况。尽管目前没有证据显示非特异性结合在疾病状态和健康对照之间存在差异，但这一点仍需进一步研究。然而，动脉采样技术可能面临一些挑战。在不进行动脉采样的情况下，常用的替代指标包括DVR（分布容积比，衡量感兴趣区域与参考区域的结合比例）和BP ND （非特异性结合比率，描述感兴趣区域的特异性结合与参考区域的非特异性结合之间的关系）。计算DVR和BP ND 时，需要选择一个假定不含mGluR5受体的参考区域，但这样的区域实际上很难找到，因此应用这些指标时必须谨慎［21， 33］。

2 mGluR5 PET在抑郁症诊断和治疗监测中的应用

众多基于动物模型及抑郁症患者死后的体外研究已经表明，mGluR5与抑郁症的病理生理过程密切相关。然而，将这些发现转化为临床应用存在局限，这限制了我们对抑郁症发病机制的深入理解。因此，使用PET技术在活体中可视化分析抑郁症患者mGluR5的表达情况，以及在治疗过程中监测mGluR5的变化，对于揭示抑郁症的发病机制极为关键。

由于技术和伦理的限制，许多抑郁症相关的研究需要依赖动物模型。例如，在脊神经结扎大鼠模型中，该模型用于探究神经病理性疼痛引发的抑郁样行为。通过 11 C-ABP688 PET成像，研究人员发现在内侧前额叶皮层和躯体感觉等区域mGluR5的可用性（BP ND ）有所增加，而在岛叶、梨状皮层、嗅结节、胼胝体和伏隔核等区域的受体可用性则有所降低［34］ 。在伴有tau和Aβ病变的6xTg阿尔茨海默病小鼠模型中，这种模型能够引发抑郁样行为和记忆损伤。利用micro-PET成像、组织学分析和蛋白印迹分析进行，结果表明，与野生型小鼠相比，6xTg小鼠大脑皮层和海马中的mGluR5水平有所下降，且6xTg小鼠的抑郁样行为与mGluR5蛋白水平之间存在显著的负相关性［35］ 。抑郁动物模型只能复制抑郁症的一些症状，无法复制抑郁症最复杂的特征，也无法解释某些药物干预与其临床效果之间的时间滞后等现象。但使用抑郁动物模型的临床前研究可以提供与某些抑郁症症状相关的生物学过程的有用见解，并且随着与PET等非侵入性分子成像技术的结合，可以在体、动态的观察到受体的变化情况，进一步促进临床前研究结果向临床的转化。这些临床前的抑郁动物模型研究表明，特定脑区mGluR5的可用性降低可能与抑郁症的发生有关。这为进一步探索mGluR5在抑郁症中的作用提供了重要的线索，并为开发新的治疗策略奠定了基础。

在人体中，抑郁症mGluR5可用性的方向性因研究而异。抑郁症 mGluR5 可用性的首次在体研究（使用 11 C-ABP688 PET，抑郁症患者及健康受试者各11例）发现，抑郁症个体前额叶、扣带回、岛叶、丘脑和海马区域的mGluR5结合降低10%～20%（DVR），且抑郁严重程度与海马区mGluR5结合呈负相关［13］ 。Esterlis等使用相同的示踪剂、相似的队列规模（抑郁症患者及健康受试者各13例）和结果测量指标（V T ），得出了类似的结果［33］ 。然而，后续他们使用 11 C-ABP688 PET对老年抑郁症患者mGluR5可用性进行研究（老年抑郁症患者20例，老年健康受试者22例），并未证实老年抑郁症患者与对照组间各脑区 mGluR5 变化的显著差异（V T 或DVR）［36］ 。一项关于年龄对多个脑区18 F-FPEBmGluR5 PET的探索性分析表明，年龄与mGluR5的可用性呈更广泛的负相关关系，但在校正部分容积效应后，这种关系并不显著。随着年龄的增长，mGluR5的可用性降低似乎主要是由组织损失介导的［37］ 。可能因此在老年抑郁症患者间，mGluR5的变化变得不显著。另外一组的两项研究中，类似的队列规模、相同的示踪剂，在非吸烟的青年抑郁症患者组及青年健康对照组中在额叶皮层的所有亚区并未观察到 11 C-ABP688 BP ND 的显著差异，但在亚组分析中发现不同社交回避水平的额叶皮层mGluR5可用性存在显著差异［7， 38］ 。而目前发现尼古丁摄入者比健康对照在前额叶和前扣带回中的mGluR5可利用性降低了11%～13%［39］，而既往研究并未强调吸烟的影响。首次使用 18 F-FPEB PET对30例未经治疗的抑郁症患者和35例健康志愿者进行显像，其纳排标准并未对年龄及吸烟情况做区分，该研究发现两组间在皮层、海马、杏仁核、尾状核、小脑等脑区的mGluR5可用性指标V T 或DVR没有显著差异。而在其亚组分析中，吸烟者抑郁症患者除尾状核外的所有感兴趣脑区的mGluR5 V T 水平均更低，这更说明吸烟对mGluR5的表达水平不可忽视。但该研究观察到mGluR5与组织谷氨酸水平之间呈负相关，这为mGluR5在谷氨酸水平升高条件下的兴奋性毒性提供了首个潜在的体内证据［8］ 。有学者利用 18 F-FPEB的研究得出了类似的结论，抑郁症组和健康对照组之间在已知富含mGluR5的脑区mGluR5可用性没有显著差异［40-42］。

总体而言，来自动物、尸检和PET研究的共同证据表明，中枢神经系统mGluR5在抑郁症表达可能减少或者变化不显著，11 C-ABP688和 18 F-FPEB两个显像剂在抑郁症中的应用显示出了并不一致的结果。首先，抑郁症本身具有异质性，抑郁症所处阶段、早发还是晚发等情况均会引起结果的差异。其次，抑郁症共病现象很常见，例如，研究发现高达85%的抑郁症与焦虑共病［43］，而上述研究中很少有提及排除焦虑症，而研究发现焦虑症患者mGluR5的水平也会受到影响。也可能是放射性示踪剂本身的差异所致，虽然 18 F-FPEB的性能在各方面似乎都优于 11 C-ABP688，但在临床研究中，18 F-FPEB的这些理论优势并不明显。有研究显示，11 C-ABP688可能是用于测量mGluR5异常疾病模型中mGluR5可用性更灵敏的放射性示踪剂［44， 45］ 。在阻断实验中，观察到 11 C-ABP688和 18 F-FPEB mGluR5可用性（BP ND ）总体降低率分别约为98%和82%，未标记的ABP688似乎只能部分阻断 18 F-FPEB，表明可能存在第2个结合位点。而且，将小脑作为参考区域测量mGluR5表达也存在争议，DVR和BP ND 需要一个没有放射性摄取的区域作为参考区域，而目前似乎并不存在这样的区域。最后，实验对象和实验方案的差异，性别［46， 47］、年龄、尼古丁、显像时间［48］ 、社交回避水平等均可能会影响脑内mGluR5的表达，从而导致上述研究结果的差异性。

迄今为止，抑郁症治疗中最成功的谷氨酸系统抗抑郁治疗药物是NMDAR拮抗剂氯胺酮。研究表明健康志愿者在氯胺酮给药后，会减少前扣带回、内侧前额叶皮质、眶部前额叶皮质、腹侧纹状体、杏仁核和海马等脑区的 11 C-ABP688的结合，即mGluR5可用性下降［49］。之后，同一团队另外一篇关于氯胺酮给药后非吸烟抑郁症患者和健康对照者mGluR5的可用性，与对照组相比，抑郁症患者中检测到 11 C-ABP688结合在氯胺酮给药后当天和24 h后显著降低［50］ ，也验证了他们之前的研究。且在海马中，11 C-ABP688结合的减少与氯胺酮的抗抑郁反应显著相关，支持mGluR5调节在氯胺酮抗抑郁作用中的作用。然而，有学者使用 11 C-ABP688在雄性Sprague Dawley大鼠进行成像，可视化亚麻醉剂量的氯胺酮对大鼠脑中 mGluR5 的急性影响，结果显示从基线到氯胺酮给药后，任何区域的 11 C-ABP688结合都没有显著变化［51］ 。物种差异可能是造成当前研究人类和大鼠研究结果不同的主要原因。大多数氯胺酮实验都是在人体中进行的，氯胺酮诱导mGluR5可用性降低，导致 mGluR5信号转导发生变化，并促进下游效应，从而发挥抗抑郁作用。这似乎与上述研究中抑郁症患者mGluR5水平降低结果相悖，这种表面上的矛盾可能源于氯胺酮的多重作用机制。一方面，氯胺酮通过阻断NMDA受体，减少神经元的过度激活和潜在的兴奋毒性，这有助于缓解抑郁症状。另一方面，通过降低mGluR5的可用性，氯胺酮可能在调节神经传递和突触可塑性方面发挥作用，这可能有助于改善抑郁症状，尽管mGluR5的确切作用可能因个体差异和疾病状态而异。因此，尽管氯胺酮诱导的mGluR5可用性降低可能与抑郁症患者mGluR5水平降低的观察结果相悖，但这可能是氯胺酮复杂作用机制的一部分，需要进一步的研究来完全理解这些相互作用。

3 总结与展望

抑郁症是一种普遍且严重的精神疾病，对个人和社会造成了沉重的负担。简单地说，当前研究趋于一致的结论是抑郁症患者中枢神经系统mGluR5表达减少或者变化不显著。未来的研究需扩大样本量，优化实验设计，比如将抑郁症患者按年龄、性别、发病情况、是否吸烟、共病情况、治疗情况等进行分层多中心研究，以增强研究的可重复性和普遍性。 11 C-ABP688和 18 F-FPEB作为PET显像剂，已经用于多种神经精神疾病的临床前及临床研究。而 18 F-PSS232作为mGluR5的有力候选者，亟须进一步的实验验证，以确定其是否是更适合用于量化大脑内mGluR5的PET显像剂，并在大规模研究中实现量化技术的标准化。氯胺酮通过降低mGluR5表达发挥抗抑郁作用的机制值得深入研究。未来的研究将聚焦于氯胺酮如何调节 mGluR5 的分布，及其与NMDAR的相互作用和下游效应，这将为理解氯胺酮的抗抑郁机制提供新的视角。PET技术是监测疾病状态和治疗反应的有力工具，尤其在评估治疗效果方面。未来的mGluR5 PET研究将评估包括氯胺酮在内的多种药物对mGluR5受体占有率的影响，以确定有效治疗的最低剂量阈值。此外，mGluR5 PET还可探索心理疗法、电休克疗法和脑深部刺激疗法等非药物治疗的生物学基础及其治疗反应。

综上所述，mGluR5 PET显像在抑郁症的临床应用中具有重要价值，有望为抑郁症的发病机制和治疗监测提供新的洞见。未来的研究计划应包括基于PET的多中心临床试验，以及研究不同抗抑郁药物对mGluR5的影响，从而推动抑郁症诊断和治疗的进展。

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