帕金森病伴睡眠障碍患者脑结构及功能异常

摘要：在帕金森病（PD）领域，睡眠障碍被公认为是最常出现的非运动症状之一，其与该疾病运动性及非运动性症状的发展进程紧密相关。研究表明PD伴睡眠障碍（如快速眼动睡眠行为障碍）患者较不伴睡眠障碍患者疾病进展更快，且大多数睡眠障碍患者最终都会进展为PD。目前对于睡眠障碍与PD发病机制间的关联尚未充分阐明，因此及早发现PD合并睡眠障碍患者的异常结构及功能变化，对于延缓疾病进展及预防睡眠障碍向PD的转化具有重要价值。近年来，随着影像学技术的不断发展及其广泛应用，诸多神经影像学技术已广泛应用在PD伴非运动症状患者的研究中，如弥散张量成像、静息态功能磁共振成像、神经黑色素敏感成像、SPECT/PET及经颅超声等，它们在帕金森病的研究中扮演着关键角色，其在疾病早期诊断、监测及明确发病机制方面具有重要价值。本文就上述神经影像技术在帕金森病伴睡眠障碍患者的影像学研究进展予以综述，以更全面地理解PD伴睡眠障碍的病理生理机制，并指导临床诊断和治疗。

关键词：帕金森病；快速眼动睡眠行为障碍；不宁腿综合征；神经影像学技术

Neuroimaging study of brain structural and functional abnormalities in patients with

Parkinson's disease with sleep disorders

ALIYE·Abulizi" 1， 2 ， AN Peng 2， 3 ， WANG Puqing 2， 4 ， GAO Ping 2， 3

1 Department of Radiology， Postgraduate Union Training Base of Xiangyang No.1 People's Hospital， School of Medicine，Wuhan University of

Science and Technology， Xiangyang 441000， China;

2 Hubei Provincial Clinical Research Center for Parkinson's disease， Xiangyang Key

Laboratory of Movement Disorders， Xiangyang 441000， China;

3 Department of Radiology;" 4 Department of Neurology， Xiangyang No.1

People's Hospital， Hubei University of Medicine， Xiangyang 441000， China

Abstract： In the field of Parkinson's disease （PD）， sleep disorders are recognized as one of the most common non-motorsymptoms， closely related to the development of motor and non-motor symptoms of the disease. Research shows that patientswith PD and sleep disorders （such as rapid eye movement sleep behavior disorder） progress faster than those without sleepdisorders， and most sleep disorder patients will eventually progress to Parkinson's disease. At present， the relationshipbetween sleep disorders and the pathogenesis of PD has not been fully clarified. Therefore， early detection of abnormalstructural and functional changes in patients with PD and sleep disorders is of great value in delaying disease progression andpreventing the transformation of sleep disorders into PD. In recent years， with the continuous development of imagingtechnology and its wide application， many neuroimaging techniques have been widely used in the study of PD patients withnon-motor symptoms， such as diffusion tensor imaging， resting-state functional -MRI， neuromelanin sensitive-MRI， SPECT/PET and Transcranial sonography.They play a key role in the study of Parkinson's disease， and they have important value inthe early diagnosis， monitoring and clarifying the pathogenesis of the disease. This article reviews the imaging researchprogress of the above neuroimaging techniques in patients with Parkinson's disease and sleep disorders. To better understandthe pathophysiological mechanisms of PD accompanied by sleep disorders， and to guide clinical diagnosis and treatment.

Keywords： Parkinson's disease; rapid eye movement sleep behavior disorder; restless legs syndrome; neuroimaging technology

帕金森病（PD）是一种逐渐进展的多系统神经退行性疾病，其发病速率与阿尔茨海默病相近［1］ 。该病与多巴胺能神经元的缺失密切相关，这一过程导致背外侧纹状体壳核内多巴胺含量减少，继而引发涉及皮质-基底节-丘脑-皮质环路的直接和间接运动控制通路的功能障碍［2］。除了典型运动体征和症状，如震颤、强直和运动迟缓等，还包括自主神经失调、嗅觉缺陷、认知障碍、心境功能障碍和睡眠障碍等广泛的非运动症状，其中睡眠障碍的发生率较高，为60%～98%［2］ 。PD患者在运动前驱期也常以睡眠障碍为主要临床症状［1， 2］ 。这种情况可能由多种因素引起，包括运动症状对睡眠的影响、PD药物治疗的不良反应以及睡眠调节中枢的神经退行性变等［3］ 。随着病情进展，非运动症状的复杂性及其对患者生活质量的影响比运动症状更显著。因此，充分理解这些特征对于提升PD患者的生活质量和预后评估具有重要意义。既往研究报道，睡眠障碍可能在PD出现前几十年就已出现［4， 5］ 。因此，PD特异性睡眠障碍的早期识别可以为临床医生提供早期治疗干预的机会，以延缓神经退行性进展、以至延缓运动症状的出现。

早期的神经影像技术主要依赖于光学显微镜来观察人脑的微观结构，这种方法虽然能够提供一定的信息，但其分辨率有限。随后，CT和正电子发射断层扫描（PET）等技术相继出现，进一步提高了对大脑结构和功能的理解。21世纪以来，MRI技术得到了显著的发展，基于体素的形态学分析、弥散张量成像（DTI）、血氧水平依赖的成像技术出现为PD的结构和脑功能连接的研究提供了媒介，之后脑连接组学分析技术也应运而生，极大地推动了PD相关研究的进展［6］ ；超高场强MRI （如7T MRI）的应用、各种特殊序列的研发（如磁敏感加权成像、神经黑色素成像），使得黑质特殊区域的可视化成为可能。此外，多模态神经影像技术的应用也为PD的研究提供了更多的可能性。通过结合不同类型的影像学技术，如磁共振自旋锁定成像技术和DTI，可以更全面地了解PD患者的脑结构改变及其病理机制［7， 8］ 。这些技术不仅可以揭示大脑皮层和中脑之间的连接异常，监测疾病进展、评测疗效及指导治疗策略；还有助于PD的早期诊断，在PD前驱期识别中发挥重要作用。

随着神经影像学技术在临床试验中的应用越来越广泛，这有助于监测疾病的发病进程，并改善临床护理和管理。例如，多模态磁共振成像技术能够提供关于PD患者大脑不同区域的信息，从而更好地理解其病理机制。新型PET显像技术，如 18 F-FDG结合 18 F-DTBZPET/CT显像，可以有效帮助医生在早期阶段识别伴随快速眼动睡眠行为障碍（RBD）的PD患者。这种技术的应用不仅提高了诊断的准确性，还为早期干预提供了可能。此外，功能性磁共振成像（fMRI）技术也被广泛应用于PD患者的脑功能研究中。例如，fMRI可以用于识别神经元活动增加或减少的区域，并预测PD患者丘脑、中脑、桥脑和小脑区域相关性高低。这些发现有助于更好地理解PD及其伴随症状的神经机制［4， 8-10］。

本文按照结构影像［DTI、神经黑色素敏感磁共振成像（NM-MRI）、经颅超声（TCS）］、功能影像（fMRI）及代谢影像（SPECT/PET）的顺序，对不同成像技术进行了分类，并总结了近年来关于PD伴睡眠障碍患者大脑相关结构和功能的神经影像学研究，深入理解PD伴睡眠障碍的病理机制，提高早期诊断和评估的准确性，为将来提供更多研究视角，以期提升患者的生活质量。

1 MR-DTI

MR-DTI是一种基于弥散加权成像的成像及后处理技术，它是弥散加权成像的进一步发展和深化，这项技术不仅可以展示每个体素的信号强度，还能够计算三维空间中张量方向的具体数据，可用于评估脑白质纤维的走向和完整性，在中枢神经系统尤其对白质和灰质的区别以及白质纤维的走行有很好的成像效果，可了解病变造成的白质纤维束受压移位、浸润与破坏，为病变的诊断与鉴别诊断提供更多信息，为手术方案的制定，术后随访提供依据［11-15］。它提高了我们对大脑微观结构变化的认识。目前，磁共振扩散张量成像技术已在多种神经系统疾病的诊断和研究中广泛应用，如脑卒中、阿尔茨海默病及大脑衰老等。在探索中枢神经系统中神经纤维的结构与功能方面取得了显著进展。此外，该技术在早期PD患者的诊断中具有重要意义。

由DTI技术研究揭示，相较于不伴RBD症状的PD，伴RBD的PD患者存在更为广泛且严重的脑微观结构损伤［16］ 。另一项研究结果也进一步证实了有睡眠障碍的PD患者存在显著的大脑微观结构异常，且这种病变与PD患者的睡眠障碍严重度紧密相关［17］。研究发现早期PD患者黑质（SN）和下丘脑（HT）各向异性分数（FA）值明显低于健康对照组。在伴有睡眠障碍的早期PD患者中，SN和HT的FA值与不同类型睡眠障碍的数量呈负相关，发现不同类型睡眠障碍的早期PD患者SN损害程度不同，失眠患者SN损害最明显，而丘脑的FA值与睡眠障碍的数量无显著相关［18］ 。然而另一项研究在对比RBD与正常对照组时，观察到DTI各项指标的差异并不显著［19］。

上述研究结果表明，DTI 成像技术在PD伴睡眠障碍患者的研究中取得了一定的进展，但各项研究结果并不完全一致，这可能与疾病的早期诊断和该技术的局限性有一定的相关性。尽管DTI在PD及其相关睡眠障碍的研究中具有一定的应用价值，但其在早期检测功能性与结构性异常关系、标准化采集以及长期纵向研究等方面存在较大局限性。未来的研究需要进一步探索新的成像技术和方法，以克服现有技术的不足并提高诊断和治疗的效果。

2 NM-MRI

NM-MRI是一种先进的影像技术，主要用于大脑中神经黑色素（NM）的检测和分析。神经黑色素是由多巴胺氧化过程中的中间产物参与合成的，在正常人中主要存在于SN及其旁侧区域，如蓝斑。NM-MRI的独特优势在于其能够提供关于神经黑色素含量的高分辨率图像，这对于诊断和监测某些神经系统疾病至关重要［20］。例如，在PD的研究中，NM-MRI可以用来评估黑质致密部的面积变化，这与疾病的进展密切相关。此外，NM-MRI还被用于区分不同类型的PD患者，以及进行亚型评估和病情监测。

一项对PD和非典型PD蓝斑/蓝斑下复合体（LC/LsC） 损伤的研究发现，特发性 RBD（iRBD）、PD 伴RBD患者的NM-MRI信号降低，而PD不伴RBD患者的信号强度不减低，提示PD中RBD的存在似乎与较低的神经黑色素信号强度有关［21］ 。对iRBD患者蓝斑的NM-MRI研究结果证实，其蓝斑信号较健康志愿者降低，说明监测蓝斑的信号改变可能是发现PD高危人群的一种潜在手段［22， 23］ 。另一项研究发现，与健康对照组相比，PD伴RBD患者的黑质铁含量显著升高，这可能反映了α-synuclein蛋白积累的情况［24］ 。有研究发现iRBD患者的黑质致密体积及信号强度均降低，在正常对照和PD患者中，黑质致密体积和信号变化处于中间水平，该结果证实神经黑色素MRI信号是PD神经退行性变的早期标志物［25］ 。尽管如此，仍需要比较MRI、组织学和分子研究，以便更好地了解 iRBD中基于神经黑色素的MRI信号变化的基础。结合运用NM-MRI、基于体素的形态学分析和DTI技术发现，PD伴RBD的患者在蓝斑或蓝斑下区域的信号强度明显低于PD不伴RBD和正常对照。研究还指出，与正常对照相比，有RBD的PD患者在中脑和延髓脑桥被盖区的FA和表观扩散系数升高，但有RBD的PD和无RBD的PD之间没有显著差异［26］ 。神经成像技术的多模态联合目前研究较少，上述研究可以提供更多的研究视角。

NM-MRI能够提供PD等神经系统疾病的早期诊断标志物。由于神经黑色素是多巴胺能神经元中的深色素，NM-MRI可以检测到黑质区域的神经黑色素沉积，从而帮助识别早期PD患者。此外，NM-MRI还被用于鉴别PD和其他非典型帕金森综合征。该技术在神经系统疾病的早期诊断、疾病监测以及特定区域的可视化方面具有显著优势，但其应用仍面临技术依赖性、缺乏正常值数据库和高设备要求等局限性。随着技术的进步和研究的深入，未来有望克服这些局限性，进一步推动其在临床中的广泛应用。

3 超声技术

TCS是一种相对年轻的脑实质神经成像方法。TCS在 PD上的应用首次引起关注是由德国学者报道［27］。由于TCS具有非侵入性、安全性、易于操作、价格低廉等优势，已成为诊断运动障碍疾病诊断和鉴别诊断的重要辅助手段。

根据目前对TCS研究的了解，PD患者关注的解剖结构包括SN、中脑中缝、豆状核、尾状核、第三脑室及侧脑室额角宽度等［27-30］ 。一项采用TCS的研究发现，PD组和PD伴RBD组的SN回声增加率明显高于iRBD组和对照组，且iRBD组的SN回声增高率也高于对照组。iRBD组中豆状核回声升高率明显高于PD组、PD伴RBD组以及对照组，然而，PD组、PD伴RBD组、iRBD组和对照组的中脑中缝回声升高率和第三脑室宽度则无明显差异［31］ 。一项对iRBD患者进行的研究发现，约37%的患者表现出SN高回声，这一比例高于健康对照组的10%，暗示了黑质高回声可能对PD的预测具有一定作用［32］ 。另一项研究也发现，iRBD患者黑质超声回声高于正常对照组，但低于PD组，此研究进一步证实了黑质高回声可能是iRBD患者患PD的临床前表现［33］ 。而一项研究对55例iRBD患者进行了长达5年的随访，结果表明，黑质回声的大小并未随着iRBD的发展而改变，并且与iRBD发展成神经退行性疾病之间并无明显联系［34］ ，这对之前的研究结果提出新的挑战。有研究发现，iRBD患者12³I-FP-CIT SPECT和TCS可以检测亚临床变化与早期PD患者的典型病理变化过程非常相似。纹状体12³I-FP-CIT 结合减少和黑质高回声可能是有用的标志物，可用于识别突触核蛋白病发展风险增加的个体［35］。一项运用TCS技术的研究探讨了PD伴不宁腿综合征患者的TCS特点，发现中缝核异常回声和第三脑室增宽可能是PD伴不宁腿综合征患者的TCS特征性表现，而黑质相关参数的组间差异无统计学意义［36］ 。还有几项研究指出，伴或不伴不宁腿综合征的PD患者在黑质大小上无明显差异［37-39］。

尽管经颅超声在PD的诊断中具有重要作用，但此技术比较依赖检查诊断医师的熟练程度，也具有较强的主观倾向，且尚未有统一标准，因此在PD伴睡眠障碍中的应用仍需进一步研究和验证。目前也有很多研究提出经颅超声与MRI、PET等检查技术相结合，提高图像分辨率、病灶定位［40］ ，但由此产生的高耗时、高费用等问题最终导致此类技术很难在临床开展应用。

4 静息态功能成像

静息态fMRI （rs-fMRI）通过监测血氧浓度依赖性信号的变化来评估大脑神经元活动的状态［41］ 。此技术具备较高的时空分辨率及临床可行性强等特点，它可以更安全、无创地对人类大脑活动进行可视化。该技术已被广泛应用于PD领域的相关研究［42-44］。fMRI研究分为静息态与任务态两大类别，涉及的分析方法包括独立成分分析、图论分析及功能性连接性测定等。目前，与RBD相关的fMRI研究主要以rs-fMRI为主［44］ 。通过探索由神经递质影响的功能连接模式，可为理解PD伴RBD的神经机制提供关键的网络水平证据。

有研究运用rs-fMRI技术，比较了患有RLS的PD、不伴RLS的PD患者以及健康人群之间的差异。研究揭示，PD合并RLS的患者右侧中央前回区域的局部一致性（ReHo）减低，并且该区域与左侧中央前回及后回之间的功能性连接也减弱，这些变化与RLS的严重程度呈负相关［45］ 。有研究发现，与PD不伴RBD患者相比，PD伴RBD患者额叶皮层的ReHo值更高，在左小脑、右枕中区和左颞中区的ReHo显著增加，而在左额中区的ReHo显著降低［46］ 。另一项研究发现，与不伴RBD的PD患者相比，伴有RBD的PD患者左侧小脑的ReHo值明显增加，且增加的ReHo值与睡眠行为障碍评分呈显著正相关；同时，这些患者左侧小脑与双侧枕叶、颞叶以及辅助运动区的功能连接增强［47］ ，这与前述研究结果一致。与健康对照组对比，PD伴RBD的患者在双侧蓝斑下核、楔前叶及小脑的功能连接强度均减弱，而不伴RBD的PD患者在右侧蓝斑下核与两侧小脑连接增强［48］ ，这与上述两项研究结果不一致。有学者通过对比RBD、PD患者与正常对照的静息态功能连接数据发现，RBD患者左侧壳核间功能连接减弱，且这种减弱现象在PD患者中更为突出［49］ 。利用rs-fMRI静息态指标度中心度（DC）和低频振幅的研究发现，与HC组相比，PD伴RBD组表现出更广泛的皮质及皮质下功能异常，而PD不伴RBD组与PD伴RBD组相比仅表现出右侧额中回的DC值显著升高、左侧楔前叶及左侧顶上小叶的DC值显著降低［50］ 。研究提示右侧额中回、左侧楔前叶的自发性脑活动异常与快速眼动睡眠期异常运动及更严重的非运动症状有关，与PD患者RBD的发生有重要联系。总之，这些异常脑区的DC值可能是RBD的影像学指标之一，对鉴别PD不伴RBD与PD伴RBD具有重要的参考价值。

rs-fMRI在PD伴随睡眠障碍患者中的应用研究进展主要体现在对低频振幅、功能连接、局部一致性的分析，以及多种影像技术的综合应用上。这些研究不仅有助于深入理解PD患者的病理机制，也为临床诊疗提供了新的影像学依据。虽然rs-fMRI能够揭示PD患者的脑功能变化，但其结果可能受到多种因素的影响，包括个体差异、疾病进展阶段以及睡眠障碍的严重程度等。rs-fMRI依赖于特定的技术参数和图像处理方法，这些参数和方法的选择可能影响最终的分析结果。例如，低频振幅的方法虽然可以用于探讨PD的病理生理机制，但其灵敏度和特异度可能有限。

5 核素显像

单光子发射计算机断层扫描（SPECT）技术与正电子发射断层成像（PET）技术近年来在PD研究领域内发展迅速，成为探究该疾病的重要分子成像手段。这两种技术通过影像学方法对黑质纹状体多巴胺系统的功能显像及定量评估，有效揭示了PD的病理生理变化。SPECT主要通过检测多巴胺转运体的功能来进行诊断和病情监测，而PET则通过测量大脑的葡萄糖代谢活动来评估多巴胺系统功能障碍。利用放射性示踪剂来追踪PD患者脑内多巴胺的代谢路径，其中，多巴胺、多巴胺转运体以及Ⅱ型囊泡单胺转运体示踪剂是当前研究与临床实践中广泛应用的几种示踪物质［51， 52］。

一项运用PET对PD伴RBD患者进行了乙酰胆碱酯酶、囊泡单胺转运蛋白和5-羟色胺转运蛋白活性的检测，结果显示PD伴RBD患者的新皮质胆碱能功能下降，但多巴胺能和5-羟色胺能功能没有发生改变［53］ 。一项使用 18 F-FDG PET脑代谢显像检查发现，PD伴睡眠障碍、PD不伴睡眠障碍与正常对照组相比，其大脑各区域糖代谢有显著差异，具体涉及左侧壳核、苍白球、双侧尾状核及左侧额叶、顶叶、颞上回与双侧前扣带回等脑区，且这些变化均有统计学意义［54］ 。一项利用SPECT成像技术的研究揭示，PD伴RBD患者尾状核中的多巴胺转运体结合量相较于PD不伴RBD患者较低［55］ 。一项通过多模态成像研究发现，伴RBD的PD患者蓝斑区神经黑色素信号减低，11C-MeNER 结合也广泛减少［56］ 。有研究运用PET技术对14例A53T SNCA突变携带者进行了5-HT转运蛋白的密度研究，结果显示与健康对照组相比，早期PD患者在中缝核的腹侧和背侧、尾状核、壳核、丘脑、下丘脑、杏仁核和脑干等部位的5-HT转运蛋白密度均降低［57］。这些区域与PD Braak分期1～3期所涉及的大脑局部结构大致一致，即早期PD患者大脑解剖部位发生病理改变［58］ ，其中中缝核区的功能差异尤为显著，与睡眠相关的核团相重叠。

综上所述，SPECT和PET显像技术在PD及其伴随睡眠障碍的研究中发挥了重要作用，能够揭示疾病的代谢和功能变化，具有较高的敏感度、特异度及无创性和安全性等优势，还为早期诊断和治疗提供了重要依据。但也存在装备复杂、相关研究不足、图像分辨率低和辐射风险等局限性。目前的研究成果有望推动PD的精准诊断和个体化治疗，未来仍需要进一步探索。

6 小结

神经影像技术在PD相关研究中应用前景广泛，本文对现有研究中多种神经影像学技术在PD伴睡眠障碍患者的研究结果进行了系统的总结和比较，发现PD伴睡眠障碍患者存在更严重脑微结构损伤、多巴胺能系统、胆碱能系统、血流灌注和葡萄糖代谢的改变，目前大部分为PD伴RBD患者的研究，睡眠障碍类型的神经影像学研究相对较小。PD伴睡眠障碍患者的影像学研究是一个相互交叉进步的过程，每种成像技术具有各自的优势，未来的研究可以尝试结合多种神经影像技术，如结构和功能影像相结合的多模态神经影像技术，从不同角度探讨睡眠障碍患者的神经机制。新兴的神经影像学生物标志物的发现，为监测PD治疗效果和预测疾病进展提供了重要信息。未来的研究需要在扩大样本规模、开发新方法和技术的同时，探索更深入的分子机制、优化临床管理策略，以期提高PD患者的生活质量和预后。

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