自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形细胞病1例

[摘要]自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形细胞病（autoimmuneglialfibrillaryacidicproteinastrocytopathy，GFAP-A）是一种较为罕见的自身免疫介导的新型中枢神经系统疾病，以脑膜、脑、脊髓和视神经受累为主。脑脊液中胶质纤维酸性蛋白抗体对诊断该病具有特异性价值。本文报道1例以脑脊液蛋白水平显著上升为特征的病例GFAP-A，并结合相关文献复习，为提升临床对该病诊断的精准性作参考。

[关键词]自身免疫性；胶质纤维酸性蛋白；脑脊液蛋白；免疫治疗

[中图分类号]R741[文献标识码]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.32.031

自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形细胞病（autoimmuneglialfibrillaryacidicproteinastrocytopathy，GFAP-A）是一种罕见的中枢神经系统自身免疫炎症性疾病，自2016年被首次报道以来[1]，逐渐被广泛关注。该病具体发病原因及机制尚不完全明确，可能与肿瘤或感染有关[2]。脑脊液胶质纤维酸性蛋白（glialfibrillaryacidicprotein，GFAP）抗体是诊断该病最具敏感度和特异性的生物标志物[3]。

1病例资料

患者，男，70岁，因“间断发热1周，意识障碍2d”于2024年5月13日收住华北理工大学附属医院。患者1周前无明显诱因出现发热，体温最高40.0℃，无畏寒、寒战，无意识障碍。2024年5月6日就诊于社区医院，胸部CT检查示右肺上叶炎症，肺炎支原体抗体弱阳性，考虑肺炎支原体肺炎，给予抗感染治疗。患者2d前突然出现意识障碍，双上肢不自主抽搐，反复发热，伴喘息、小便失禁。颅脑CT未见明显异常。既往史：高血压病史20余年，规律口服硝苯地平控释片（批准文号：国药准字J20180025，生产单位：BayerAG公司，规格：30mg）30mg/d，血压控制欠佳。否认药物及食物过敏史，否认传染病史及家族遗传病史。入院查体：体温38.5℃，脉搏102次/min，呼吸频率21次/min，血压170/88mmHg（1mmHg=0.133kPa）。患者口唇无疱疹，心肺腹查体未见异常，四肢未见水肿。神经系统查体：意识模糊，言语混乱，双侧瞳孔等圆，直径约3mm，对光反射灵敏，伸舌不可查，双上肢间断不自主抽搐，四肢肌力不可查，双侧腱反射（+），双侧病理征可疑阳性，颈抵抗阳性。辅助检查：长程脑电图检测示正常脑电图。入院查血清钠113.6mmol/L，降钙素原（procalcitonin，PCT）0.368ng/ml，静脉血病毒抗体系列柯萨奇B组病毒IgM抗体弱阳性（+）。流行性出血热抗体、结核分枝杆菌抗体（tuberclebacillusantibody，TBAB）、传染病4项检查、男性肿瘤系列均阴性。血清肿瘤标志物检测阴性。血常规及肝肾功能无明显异常。胸部CT示两肺炎性病变。患者持续高热伴意识障碍，考虑存在中枢神经系统感染，立即行腰椎穿刺，结果显示：脑脊液外观淡黄色透明，潘迪试验阳性，病毒抗体系列及结核抗体均为阴性，未检出抗酸杆菌，墨汁染色阴性。初步诊断为病毒性脑炎，暂时给予阿昔洛韦（批准文号：国药准字H20034034，生产单位：容生制药有限公司，规格：0.25g）0.5g，3次/d抗病毒治疗。颅脑核磁示：两侧额叶、颞叶、枕叶、基底节区、丘脑、胼胝体、脑干、左侧小脑半球呈多发点、片状T1WI等信号，T2WI、Flair高信号。两侧侧脑室周围可见对称性片状T1WI低信号，T2WI、Flair呈高信号，见图1。入院第3天，患者发热较前略缓解，意识转为浅昏迷状态。复查腰椎穿刺示细胞总数、白细胞计数及蛋白水平短期内迅速升高。头颅CT示脑积水，不除外结核性脑膜炎，给予抗结核治疗。同时送检脑脊液中枢神经系统脱髓鞘抗体谱检查。2024年5月16日检查结果：血清抗GFAP抗体阳性（效价1：10，CBA方法检测），脑脊液抗GFAP抗体阳性（效价1：1，CBA方法检测），其余抗体检测均阴性，见表1。最终明确诊断为GFAP-A。

治疗方案给予甲强龙（批准文号：国药准字H20133234，生产单位：海思科制药公司，规格：40mg）1000mg/d，连用3d后剂量减半；联合人免疫球蛋白（批准文号：国药准字S10980025，规格：蜀阳药业有限公司，生产单位：1.25g）0.4g/（kg·d）冲击治疗，连用5d。2024年5月20日复查腰穿，细胞数及蛋白水平均明显下降，患者症状较前改善。查体：嗜睡，呼之睁眼，无发热、喘息，双上肢未再抽搐。而后患者家属由于个人原因要求出院。

2讨论

GFAP是成熟星形胶质细胞内高度表达的中间丝蛋白，对维持细胞形态稳定、参与血-脑脊液屏障构成及调节突触功能至关重要[4-8]。GFAP-A通常急性或亚急性起病，病情发展迅速，且年龄与性别对其无显著影响。Flangan等[9]研究发现约29%的患者有前驱感染史，临床表型可表现为脑膜炎、脑炎、脊髓炎或以上炎症的任意组合形式。常见的临床表现包括发热、头痛、意识障碍、视力障碍、颈抵抗、精神异常、震颤、共济失调、自主神经功能障碍及癫痫发作等[6]。本例患者病情发展迅速，具有明确的前驱感染史，随后出现意识障碍、小便障碍、肢体抽搐等表现，症状缺乏特异性。头颅MRI可见双侧脑室周围对称性片状高信号影，脑脊液GFAP抗体检测呈阳性，同时排除其他类似疾病的可能性。采取激素与免疫球蛋白联合治疗策略后，患者脑脊液细胞数及蛋白水平较前明显下降。这一系列表现与章殷希等[7]总结的诊断标准高度吻合。治疗期间，低钠血症是最常见并发症之一，可能由抗利尿激素分泌失调综合征引起[8]。本例患者入院时血钠低于正常水平，接受激素治疗后的第3天，症状较前明显改善，血钠水平逐渐回升，提示血清钠可能与临床预后关联，但需要进一步研究证实。

GFAP-A脑脊液检查多呈现炎性改变，其中90%的患者出现以淋巴细胞为主的白细胞数增加，这可能与免疫系统活跃性增强有关。同时，蛋白水平轻度升高（严重者可>1g/L），葡萄糖通常未见异常[7]。研究表明GFAP抗体检测是诊断该病的重要依据[1]，血清检测阳性率为45%，脑脊液检测阳性率高达94%。脑脊液检测较血清检测具有更高的诊断价值[9]。此外，GFAP抗体阳性可能与其他自身免疫性疾病相关抗体重叠[4]，特别是抗N-甲基-D-天冬氨酸受体抗体和抗水通道蛋白4抗体，可增加诊断的复杂性。本例患者短期内脑脊液蛋白急剧上升现象较罕见，可能与GFAP抗体的特异性作用相关。值得注意的是，在疾病早期，GFAP-A的临床表现和脑脊液改变与结核性脑膜炎（tuberculousmeningitis，TBM）颇为相似，较难鉴别[10]。两者均常以头痛、发热等非特异性症状起病，脑膜刺激征是常见表现。TBM脑脊液也表现出炎症反应特征，伴淋巴细胞增多和蛋白升高，但糖和氯化物含量均减低[11]。杨华才[12]研究表明TBM的脑脊液压力、细胞数及蛋白相较于该病显示出更高的水平。脑脊液腺苷脱氨酶（adenosinedeaminase，ADA）是一种非特异性生物标志物，在TBM中通常会升高。Kimura等[8]研究显示，大多数GFAP-A患者在发病后首月内可出现脑脊液ADA水平短暂升高，ADA水平超过10IU/L是判断TBM和非TBM的标准分界值。本例患者曾接受诊断性抗结核治疗，但病情未见改善。Kunchok等[4]报道约25%的患者可能合并不同类型的肿瘤，尤其是卵巢畸胎瘤。研究表明66%的肿瘤在神经系统首次出现症状后的2年内被发现[13]。因此针对GFAP抗体阳性的患者实施全面的肿瘤筛查尤为关键，确保尽早发现肿瘤并采取治疗。

影像学方面，GFAP-A通常有脑和脊髓的异常征象，颅脑MRI检查显示病灶可广泛累及大脑白质、基底节、下丘脑、脑干、脑室等多个区域，表现为T1WI低信号、T2WI及Flair高信号，且缺乏显著占位效应。垂直于脑室的放射状血管周围线样强化被视为该病的高度特异性改变，有研究推断该现象可能与小静脉炎有关[4]。脊髓MRI表现为长节段T2高信号病变，伴斑块状增强，以颈椎和胸椎脊髓受累为主，且可累及中央灰质。但这些影像学表现并不具备特异性，因此诊断过程中必须充分结合患者的临床表现及实验室化验结果全面分析。

目前，GFAP-A的治疗方法缺乏统一标准。急性期治疗包括大剂量类固醇激素冲击、静脉注射免疫球蛋白和血浆置换，维持治疗包括口服类固醇激素和免疫抑制剂[6，14]。约70%的患者治疗效果良好，脑脊液GFAP抗体水平通常较前下降甚至转阴，但也有部分患者易复发甚至死亡[13]。对复发的患者可加用免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、环磷酰胺等。本例患者对急性期治疗反应敏感，脑脊液白细胞计数及蛋白水平较前均明显下降，但未复查相关抗体。出院时，患者症状较前有所好转。

综上，GFAP-A无明确诊断标准。目前对该病的研究相对较少，大部分医生对该病认识不充分。因此对疑似脑膜炎、脑炎或脊髓炎且脑脊液蛋白含量短期内异常升高的患者，应考虑该病的可能性，并及时进行GFAP抗体检测以明确诊断，避免误诊或漏诊的发生。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2024–07–23）

（修回日期：2024–10–14）