神经炎症反应与术后谵妄发生相关性的研究进展

[摘要]术后谵妄（postoperativedelirium，POD）是一种急性发作的认知功能障碍，主要表现为记忆减退、定向障碍和意识障碍等，该疾病会增加患者的死亡风险。研究证实，神经炎症反应与POD的发生密切相关，其通过介导小胶质细胞活化、进而引起突触重构等一系列病理过程，诱发大脑认知功能异常。本文综述神经炎症反应与POD发生的相关性研究进展，以期为POD的研究及防治提供参考。

[关键词]术后谵妄；神经炎症反应；血-脑脊液屏障

[中图分类号]R614[文献标识码]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.32.026

术后谵妄（postoperativedelirium，POD）是一种中枢神经系统严重术后并发症，主要表现为术后意识障碍、认知功能障碍、睡眠觉醒周期受损，甚至危及患者生命[1]。POD一般发生在术后2～7d，其可使患者的平均住院时间延长2～3d，1个月死亡率增加7%～10%。既往研究发现，非心脏手术老年患者POD的发病率为23%[2]，而POD在接受大手术治疗患者中的发病率高达50%[3]。POD严重影响患者预后，可导致术后恢复时间延长、并发症加重等不良临床结局。目前，关于POD的发病机制众说纷纭。研究认为，神经炎症反应与POD密切相关，其在POD发生发展中的作用可能被低估。神经炎症反应可通过多种方式被激活，启动并导致POD的发生[4]。本文将从外科手术、血-脑脊液屏障、麻醉药物、神经胶质细胞等神经炎症反应相关因素角度，阐述其与POD发生发展之间的相关性。

1POD概述

POD是一种急性认知功能障碍，严重影响患者预后。POD可分为高活动型、低活动型和混合型。高活动型表现活跃，以躁动、暴力倾向为特征；低活动型表现静默，主要以沉默、嗜睡为特征；混合型涵盖上述两种类型的部分特征。POD的诊断包括对患者注意力和认知力的直接评估，及对家属、医务人员和医疗记录的间接评估，综合确定患者是否有急性精神和行为异常[5]。目前关于POD的治疗，临床尚无具体方法，但通过对患者进行精细化管理及综合治疗，可降低其持续时间并改善患者预后。在诱因治疗方面，感染、疼痛、水电解质紊乱等都是引发POD的危险因素，围手术期应尽量避免上述危险因素的发生。在药物治疗方面，镇静剂和抗精神病药物（如右美托咪定和氟哌啶醇）主要用于临床姑息治疗。在POD预防方面，术前应对患者进行认知功能和心理状态评估，以识别高风险患者；术中应采取措施减少手术应激和疼痛，避免使用可能导致POD的药物；术后应密切监测患者精神状态，及时发现POD迹象，并采取相应干预措施。

2POD的发病机制

目前国际上有多种理论阐述POD的发病机制，主要包括神经炎症反应、神经递质失衡、神经细胞衰老、氧化应激、脑电爆发抑制、肠道菌群失调。神经炎症反应基于无菌性炎症、星形胶质细胞功能障碍、血-脑脊液屏障损伤等病理生理改变，引起大脑神经元功能异常。神经递质失衡学说认为，乙酰胆碱、γ-氨基丁酸、去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺等多种神经递质及其相互作用与POD的发展有关；某些抗胆碱药物（如阿托品）及多巴胺能药物（如左旋多巴、卡比多巴等）可能会破坏大脑内部神经递质的稳定状态，从而使胆碱能神经递质数量降低或多巴胺能神经递质数量增多，最终引发POD。神经细胞衰老机制则认为，随着神经细胞的衰老，脑血流量也会相应减少，因大脑供血供氧不足，神经系统信号传导出现异常，最终引起认知功能障碍。氧化应激学说认为，术中或长期灌注不足导致氧气输送和消耗不匹配，形成过量的自由基活性氧和活性氮，引起细胞钙稳态受损，导致细胞损伤和细胞凋亡。脑电爆发抑制学说认为，POD的发生概率与患者术中麻醉深度关系密切，麻醉过深会增加脑电爆发抑制，更易诱发患者术后认知异常。肠道菌群失调学说认为，肠道细菌通过肠-脑轴与中枢神经系统连接，影响大脑神经和行为，肠道细菌可通过激活肠上皮细胞表面Toll-样受体，同时增强肠道通透性，诱导促炎因子的释放，最终导致大脑功能异常。

3神经炎症反应概述

神经炎症反应是指由手术、创伤或感染引发的一系列外周炎症反应。在神经炎症反应中，白细胞介素（interleukin，IL）、肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）及趋化因子通过血-脑脊液屏障，诱导中枢神经系统损伤[6]。在正常生理条件下，血-脑脊液屏障可保护脑细胞不受刺激性有害物质的伤害；当手术、应激、创伤、疼痛等发生后，血-脑脊液屏障被破坏，儿茶酚胺类物质及炎症因子进入中枢神经系统，损伤神经细胞[7]。神经炎症反应的发生与血-脑脊液屏障受损密切相关。T细胞活化可促进IL-17A的释放，而血-脑脊液屏障的破坏与POD的发生密切相关[8]。当机体受到创伤、手术等刺激后，小胶质细胞被激活，在单核细胞的共同作用下，产生一系列促炎因子和神经毒性因子，导致中枢神经系统炎症反应及神经元损伤[9-10]。在全身炎症反应的刺激下，星形胶质细胞可分泌趋化因子配体11，这会引起小胶质细胞迁移及活性氧的产生，导致海马神经元损伤、人体行为改变和记忆障碍[11]。综上，手术、应激、创伤等刺激可促进炎症因子的释放，通过血-脑脊液屏障进入大脑中枢，引起神经炎症反应，最终导致神经细胞损伤及谵妄的发生。

4神经炎症反应与POD

4.1外科手术

外科手术会导致机体产生无菌性创伤，这种创伤触发的细胞损伤称为损伤相关分子模式。在外科手术刺激下，先天免疫系统以核因子κB依赖性方式被激活，导致多种促炎因子的释放，并促进单核细胞源性巨噬细胞迁移至脑实质中，引起大脑神经元损伤。此外研究发现，高迁移率族蛋白B1是一种典型的损伤相关分子模式，其既可作为核因子，也可作为分泌蛋白，参与调节各种炎症过程[12]。在创伤性脑损伤模型中，高迁移率族蛋白B1水平的升高及NLRP3炎症小体的持续激活被认为是创伤性脑损伤引起POD的关键原因[13]。术中失血量>500ml和手术时间>3h也被认为是POD的危险因素，因此术中控制手术时长及减少出血量是预防POD的重要策略。

4.2麻醉药物

苯二氮类药物可产生强效的抗焦虑、抗惊厥及镇静作用，但其在POD中的作用仍存在争议。一项非心脏手术前瞻性研究表明，术前给予咪达唑仑与POD的发生率无关[14]。虽然咪达唑仑对POD的影响似乎不是由炎症信号通路介导的，但其可能与胆碱酯酶基因有关[15]。研究发现，新型苯二氮类药物瑞马唑仑可能有助于心脏手术患者POD发生率的降低。瑞马唑仑是一种超短效苯二氮类药物，可改善小鼠脂多糖介导的外周血脓毒反应，降低小鼠死亡数量，并减少巨噬细胞中炎症因子的产生[16]。右美托咪定是目前预防POD的主要药物[17]。一项关于老年患者行髋部骨折手术术后认知功能改变的研究发现，右美托咪定可降低POD的发生率[18]。目前，吸入麻醉药物与POD的关系尚不明确。

4.3血-脑脊液屏障

血-脑脊液屏障是由脑毛细血管内壁微血管内皮细胞构成的特殊结构单元。血-脑脊液屏障是一种选择性渗透屏障，其屏障功能的诱导和维持主要取决于微血管内皮细胞、星形胶质细胞足突（约占脑毛细血管外壁表面积的99%）和周细胞之间的相互作用。在病理性炎症发生时，内皮细胞之间的连接被破坏，进而导致血-脑脊液屏障的通透性增加[19]。这种通透性的增加可引起外周血源性单核细胞炎症细胞因子或巨噬细胞通过受损血-脑脊液屏障动扩散至大脑中，引发神经炎症反应，导致突触功能失常和神经元死亡，损伤机体认知功能[20]。POD的发生与血-脑脊液屏障破坏和神经炎症反应密切相关。一项病例对照研究证实，围手术期脑脊液和血浆白蛋白比值及血浆脑损伤生物标志物S100B水平与POD的严重程度、发生率相关[21]。综上，血-脑脊液屏障的完整性对于维持神经系统的正常功能至关重要，其病理状态下的变化与神经认知功能障碍的发生发展密切相关。

4.4神经胶质细胞

小胶质细胞是中枢神经系统中的固有免疫细胞。当严重神经反应发生后，小胶质细胞通过多种途径被激活，并迅速转化为具有扩大形态的促炎表型，增强促炎因子的释放。这些促炎因子不仅能够促进炎症反应的扩散，还可将星形胶质细胞转化为具有神经毒性的A反应亚型，导致其失去正常的突触结构和吞噬功能，从而加速神经元细胞和少突胶质细胞的死亡[22]。尽管小胶质细胞在神经炎症反应中表现为促炎特性，但其也具有保护神经系统的潜力。在局部脑损伤中，小胶质细胞可清理受损的脑组织碎片，并通过维持神经胶质细胞边界的完整性发挥脑保护作用[23]。研究发现，星形胶质细胞中含有高水平的IL-17A，这是一种具有显著神经保护功能的细胞因子，其能够促进脑组织的修复，减轻神经损伤带来的不良影响[24]。

5小结与展望

神经炎症反应在POD发展中起重要作用。测量血液和脑脊液中相关炎症因子水平对预测POD的发生有重要意义。血-脑脊液屏障的破坏是神经炎症反应的关键步骤之一，但炎症对血-脑脊液屏障通透性的影响及其机制仍有待进一步研究。神经胶质细胞的活化是神经炎症反应的特征标志，目前所涉及的分子途径仍不清楚，其他机制研究可能有助于明确神经炎症反应介导的POD发生，但仍需进一步研究。POD作为老年患者围手术期严重并发症之一，危险因素复杂多样，严重影响老年患者预后，因此在未来较长一段时间内，针对POD发生机制的深入研究将为POD的防治提供重要策略，这也依赖于多学科联合研究及全方位探索。对于POD的高危人群，应综合评估患者情况，制定个体化围手术期管理方案，采用多元化的综合干预措施，改善老年患者的预后。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

[参考文献]

[1] MALDONADOJR.Deliriumpathophysiology：Anupdatedhypothesisoftheetiologyofacutebrainfailure[J].IntJGeriatrPsychiatry，2018，33（11）：1428–1457.

[2] SUX，MENGZT，WUXH，etal.Dexmedetomidineforpreventionofdeliriuminelderlypatientsafternon-cardiacsurgery：Arandomised，double-blind，placebo-controlledtrial[J].Lancet，2016，388（10054）：1893–1902.

[3] HUGHESCG，BONCYKCS，CULLEYDJ，etal.AmericanSocietyforEnhancedRecoveryandPerioperativeQualityInitiativeJointconsensusstatementonpostoperativedeliriumprevention[J].AnesthAnalg，2020，130（6）：1572–1590.

[4] SAXENAS，MAZEM.Impactonthebrainoftheinflammatoryresponsetosurgery[J].PresseMed，2018，47（4Pt2）：e73–e81.

[5] WILSONJE，MARTMF，CUNNINGHAMC，etal.Delirium[J].NatRevDisPrimers，2020，6（1）：94.

[6] ALAMA，HANAZ，JINZ，etal.Surgery，neuroinflammationandcognitiveimpairment[J].EBioMedicine，2018，37： ;547–556.

[7] YANGS，GUC，MANDEVILLEET，etal.Anesthesiaandsurgeryimpairblood-brainbarrierandcognitivefunctioninmice[J].FrontImmunol，2017，8：902.

[8] NIP，DONGH，WANGY，etal.IL-17Acontributestoperioperativeneurocognitivedisordersthroughblood-brainbarrierdisruptioninagedmice[J].JNeuroinflammation，2018，15（1）：332.

[9] PANS，LVZ，WANGR，etal.Sepsis-inducedbraindysfunction：Pathogenesis，diagnosis，andtreatment[J].OxidMedCellLongev，2022，2022：1328729.

[10] LUOA，YANJ，TANGX，etal.Postoperativecognitivedysfunction intheaged：Thecollisionofneuroinflammagingwithperioperativeneuroinflammation[J].Inflammopharmacology，2019，27（1）：27–37.

[11] HASEGAWA-ISHIIS，INABAM，UMEGAKIH，etal.Endotoxemia-inducedcytokine-mediatedresponsesofhippocampalastrocytestransmittedbycellsofthebrain-immuneinterface[J].SciRep，2016，6：25457.

[12] XUEJ，SUAREZJS，MINAAIM，etal.HMGB1asatherapeutictargetindisease[J].JCellPhysiol，2021，236（5）：3406–3419.

[13] TANSW，ZHAOY，LIP，etal.HMGB1mediatescognitiveimpairmentcausedbytheNLRP3inflammasomeinthelatestageoftraumaticbraininjury[J].JNeuroinflammation，2021，18（1）：241.

[14] WANGML，MINJ，SANDSLP，etal.Midazolampremedicationimmediatelybeforesurgeryisnotassociatedwithearlypostoperativedelirium[J].AnesthAnalg，2021，133（3）：765–771.

[15] RUMPK，HOLTKAMPC，BERGMANNL，etal.Midazolamimpactsacetyl-andbutyrylcholinesterasegenes：Anepigeneticexplanationforpostoperativedelirium？[J].PLoSOne，2022，17（7）：e0271119.

[16] LIUX，LINS，ZHONGY，etal.RemimazolamprotectsagainstLPS-inducedendotoxicityimprovingsurvivalofendotoxemiamice[J].FrontPharmacol，2021，12：739603.

[17] XIONGX，CHEND，SHIJ.Isperioperativedexmedetomidineassociatedwithareducedriskofperioperativeneurocognitivedisordersfollowingcardiacsurgery？AsystematicreviewandMeta-analysiswithtrialsequentialanalysisofrandomizedcontrolledtrials[J].FrontMed（Lausanne），2021，8：645975.

[18] MEIB，MENGG，XUG，etal.Intraoperativesedationwithdexmedetomidineissuperiortopropofolforelderlypatientsundergoinghiparthroplasty：Aprospectiverandomizedcontrolledstudy[J].ClinJPain，2018，34（9）：811–817.

[19] KADRYH，NOORANIB，CUCULLOL.Ablood-brainbarrieroverviewonstructure，function，impairment，andbiomarkersofintegrity[J].FluidsBarriersCNS，2020，17（1）：69.

[20] MATSUDAM，HUHY，JIRR.Rolesofinflammation，neurogenicinflammation，andneuroinflammationinpain[J].JAnesth，2019，33（1）：131–139.