中医药治疗化疗相关性腹泻研究进展
2024-12-03蒋凌蒋婉柔张万翼吴勇俊何秀云祝朝富
摘要：化疗相关性腹泻（chemotherapy-related diarrhea，CID）是肿瘤患者在化疗过程中最常见的消化道不良反应之一，严重腹泻会影响患者的治疗进程及生活质量，甚至可能威胁生命。文献综述发现西医治疗CID以阿片类药物为主，具有一定的临床疗效，但不良反应较多。近年来中医药（traditional Chinese medicine，TCM）治疗CID积累了丰富的临床经验，具有不良反应小、疗效好等优点，值得临床推广及应用。梳理近年来中医药治疗CID相关文献，对CID的病因病机、辨证施治等方面展开综述。
关键词：中医药；化疗相关性腹泻；研究进展；综述
中图分类号：R256.34 文献标志码：A 文章编号：1007-2349（2024）11-0089-04
化疗相关性腹泻（chemotherapy-related diarrhea，CID）是指化疗中或化疗间歇期出现无痛性腹泻或轻度腹痛，喷射性水样便，一天数次或数十次，可持续5～7 d，甚至可达2～3月，是化疗药物使用过程中最常见的消化道反应［1］。化疗过程中CID发生率高，在一些特定的化疗方案中，腹泻发生率可达80%，3～4级腹泻程度达47%［2-5］。临床西医治疗主要以洛哌丁胺、三乙酸尿苷、奥曲肽、液体复苏等对症支持治疗，其止泻效果好，但不良反应较多［6-9］。近年来中医药治疗CID积累了丰富的临床经验，多项临床研究证实中医药治疗具有不良反应少、安全性高等优势［10-13］。该文从中医对CID的认识、病因病机、中医药治疗等方面对CID进行综述。
1 中医对化疗性相关性腹泻的认识
孙一奎《赤水玄珠》言：“粪出少而势缓者为泄，若漏泄之谓也。粪大出而势不阻者为泻，倾泻之谓也”。CID以大便性质改变（粪质稀薄、水样便），次数增多为主要临床表现，其属于化疗的不良反应，因此古代文献中并没有该病名的记载，对比其症状来看，“大便溏薄而势缓为泄，大便清稀如水而势急为泻”，应将其归属于“泄泻”论治。
2 病因病机
2.1 病因 CID的病因多责之于“药毒”，化疗药物在药性上来说属寒凉之品，可归属于中医学“药毒”范畴［13-14］。脾胃为后天之本，气血生化之源，肿瘤患者多素体不足或久病损耗，可致脾气不足，加之化疗药毒功伐脾胃，致脾胃功能进一步受损，脾运化失常，湿邪内生，水湿不化发为泄泻；病程日久可累及肾阳，脾脏失于肾脏温煦，脾阳运化失常，肾司二便失常，固摄失职，可成久泻；体内阳气不足，水饮不化，蕴久化热，湿热下注肠道，肠道清浊不分，也可发为泄泻。
2.2 病机 《素问·脏气法时论》言：“脾病者……虚则腹肠鸣，飧泄食不化”，突出泄泻的关键病位在脾。脾胃虚弱是导致CID发生的根本，肝脾不和、脾肾亏虚、脾虚湿盛所致泄泻均是以脾虚为基础［15-16］。
《素问·宣明五气篇》：“大肠小肠为泄”，化疗病人体内浊毒阻滞，损伤中焦，中焦脾胃运化失常，湿邪下注于肠腑，肠道清浊不分，则见泄泻，日久累及肾阳则易形成久泄，此外肝气不舒，木旺土虚亦可导致泄泻的发生。
《景岳全书》：“肾为胃关，开窍于二阴，所以二便之开闭，皆肾脏之所主”，脾肾二脏，相资相助，脾运化水液需要肾阳的温煦，肾阳不足，火不暖土，寒水下走，易出现泄泻。化疗等苦寒之品，入体内损伤脾脏，脾失健运，化生湿邪，寒湿胶着，而发泄泻，日久累及肾阳，则导致久泻不止［17］。
因此，CID 的关键病位在于脾胃，与大肠、小肠、肝、肾等脏腑相关，其病机总属本虚标实，其中“脾虚”与“湿盛”是泄泻发生的关键病机。脾主运化水谷精微，胃主受纳腐熟水谷，小肠泌别清浊，大肠主传导糟粕。《素问·阴阳应象大论》言：“清气在下，则生飧泄，浊气在上，则生飧胀。”脾气不升，则下有精微下流而见便溏、泄泻；脾主运化水液，脾失健运，水液代谢失常，肠道清浊不分，传化失司，水湿下迫大肠亦发为泄泻；肿瘤患者情志失调，情志不舒，土虚木乘影响脾脏运化，可导致泄泻发生；脾肾先后天相资互助，脾病日久累及肾阳，肾阳不足，脾肾两虚，可形成久泻；体内阳气不足，脾虚湿盛，水饮日久不化，蕴久则易化热，湿热浊邪下注肠道，可形成寒热错杂之泄泻。
3 中医药治疗CID
3.1 辨证论治
3.1.1 脾虚湿盛 “脾虚”、“湿盛”是CID发病的关键，治疗以健脾渗湿为基础。张苗苗［18］发现参苓白术散治疗小细胞肺癌化疗后胃肠道反应，效果明显，可显著减少患者化疗后胃肠道反应发生。参苓白术散为健脾利湿代表方剂，此外，人参健脾丸［19］、健脾开胃方［20］、健脾和胃方［21］、补脾和胃方［22-23］、健脾和胃辨证中药方［23］等在临床中也显示出了一定的临床疗效。
久泻之人，多伴中气下陷，除健脾外，当升阳举陷。苏博［24］以补中益气汤升阳健脾，联合蒙脱石散治疗CID，发现其腹泻总发生率低于单纯西药组，腹泻、腹痛消失时间均少于对照组。周永明［25］使用升阳益胃汤补气健脾，升阳除湿，联合蒙脱石散协同增效治疗CID，其腹泻持续时间少于单纯西药组，并且可明显提高化疗后患者的生活质量。
对于久泻久利者，除健脾利湿外，需兼顾涩肠止泻，肿瘤患者日久正气亏虚，加之化疗药毒功伐人体，导致脾气更虚，中阳不足，清气下陷，胃肠水谷、糟粕具下而发泄泻，此时宜健脾利湿，涩肠止泻。王昊教授［26］以自拟补肠止泻方健运脾胃，补肠止泻，方中在参苓白术散的基础上加用肉豆蔻、金樱子、诃子涩肠止泻，临床疗效显著。
3.1.2 脾虚湿盛，湿郁化热 《素问·至真要大论》：“暴注下迫，皆属于热。”化疗病人脾胃虚弱，加之癌毒内结，水液代谢失常，水湿、癌毒蕴于体内，日久化热，热毒下注于大肠则发泄泻，此时治疗应清热燥湿，化浊解毒。急则治其标，缓则治其本，CID郁久化热、本虚标实之时当通因通用，先下热毒，而后固护胃气，温养脾胃，常以葛根芩连汤加减清泄里热，病情更甚者，六腑以通为用，此时以大承气汤通因通用，涤荡肠腑之浊毒，对CID患者有改善作用［13，27］。
3.1.3 脾胃虚弱，寒热错杂 药毒耗损脾阳，加之湿蕴化热，可见寒热错杂之证，其治当补益脾胃，寒热平调。临床多以“泻心汤”类药物治之，意在调和气机升降，平衡寒热偏颇［14，28-30］。王宁军等［28］提出半夏泻心汤可良好预防伊立替康所致腹泻。刘先娣［29］提出肿瘤病人久病多生寒热错杂之症，以生姜泻心汤可寒热平调，现代临床研究也证实生姜泻心汤具有双向调节胃肠道，保护胃黏膜等临床疗效，临床观察中在对照组使用洛哌丁胺的基础上加用生姜泻心汤可有效缓解化疗后恶心呕吐及延迟性腹泻症状，提高患者的生活质量。吴刚等［30］在奥曲肽及双歧杆菌三联活菌的基础上加用甘草泻心汤及穴位贴敷，发现其可提高CID治疗的总有效率。
3.1.4 脾肾阳虚 久病及肾，后天累及先天，慢性CID日久累及肾阳，导致脾肾阳虚，温煦功能失常，二便失于固摄，可发为久泻，此时治疗宜温补脾肾，运湿化浊兼顾涩肠止泻。刘沈林教授提出CID日久可累及肾阳，治疗时在温补脾肾的基础上应加用酸敛收涩之品，以附子理中丸合四神丸温阳止泻，健运脾胃。郑玉玲教授认为化疗后患者久泻不治，脾肾俱虚，温煦功能失常，二便失于固摄，宜乌梅丸温补脾肾，涩肠止泻。此外，健脾益肾止泻汤［31］、健脾补肾汤［32］、右归丸［13］在治疗脾肾阳虚CID中也显示出了一定的临床疗效。
3.1.5 肝脾不和 清代叶天士《临证指南医案·泄泻》言：“盖阳明胃土已虚，厥阴肝风振动内起。久病而为飧泄。用甘以理胃，酸以制肝。”肝主疏泄，肿瘤患者合并情志失常者多，临证治疗时需兼顾对患者情志的调节，重视疏肝、柔肝，以补中健脾、疏达肝木为治疗原则，方药以黄芪、党参配伍可健脾扶正，以柴胡、白芍配伍可有疏肝理气之效，方剂常用痛泻要方或逍遥散合四君子汤，用以临床之中疗效良好。
3.2 中医外治
3.2.1 针刺疗法 针刺疗法可疏通经络、调和阴阳、补虚泻实，从而达到良好的止泻效果，对于提高患者的化疗耐受性和改善生活质量方面有着重要的作用［33-34］。
齐静［35］在格拉司琼组基础上加用针刺治疗，发现针刺可明显改善化疗后腹泻、恶心、呕吐等副作用。其他包括针灸联合穴位贴敷（中脘、双侧足三里、内关、公孙、三阴交、天枢）、针刺法联合电针（电针连接足三里、内关穴）［36］也可防治CID发生。
3.2.2 艾灸疗法 艾灸可温中祛寒，调理全身气血，健脾固肾回阳之效，同时可提高机体免疫力，研究发现艾灸（取神阙、中脘、双侧足三里等穴位）可明显减少CID的发生，具有良好的治疗效果，并且临床使用方便、简洁，值得临床推广［6-7，37-39］。
邓世翩［37］在常规治疗的基础上加用艾灸（神阙、中脘及双侧足三里穴），发现艾灸能明显减少CID发生。其他包括隔姜灸（双天枢、双足三里、神阙穴）、择时艾灸（每日卯时（5：00～7：00时），神阙、双侧足三里）［39］也可缓解患者化疗后腹泻症状。
3.2.3 穴位贴敷疗法 穴位贴敷是传统针灸灸法和药物疗法的有机结合，药物温和刺激可调整局部气血，又可调理脏腑、营阴阳［7，40-43］。目前吴茱萸穴位贴敷（神阙和双侧足三里穴）［7］、艾盐包热敷（神阙、中脘、胃俞、足三里穴）［40，43］均可改善胃肠功能，减轻CID症状。
3.2.4 其他外治疗法 除针刺、艾灸、穴位贴敷外，其他治疗方法包括穴位注射［44］、灸法联合中药保留灌肠［45］、中药直肠点滴联合穴位埋线［46］等在临床研究中也均被证明其疗效性，可在临床中参考使用。
4 小结
CID是化疗最常见的不良反应之一，在中医诊疗中可参考“泄泻”论治，以“药毒”为关键病因，与外感六淫、体虚、情志、饮食等因素相关，以脾胃为关键病位，与大肠、小肠、肝、肾相关，以“脾虚”与“湿盛”为关键病机，治疗时宜辨证论治，使用健脾渗湿，升阳除湿，补益脾肾、涩肠止泻、疏肝健脾、温化寒湿等治疗方法，治疗过程中尤宜兼顾涩肠、疏肝、补肾，还可联合针刺、艾灸、穴位贴敷、穴位注射、中药灌肠等中医治疗手段提高疗效。
中医药治疗CID在多项研究中被证实真实有效，但目前这些研究样本量小，且未对分子机制进行研究，无法获取高质量临床证据。在未来可开展多中心、多样本的RCT研究，以期为中医药治疗CID提供更可靠的临床依据，并对其分子机制进一步研究。
参考文献：
［1］闫馨文，刘洋洋，常秀娟，等.化疗相关性腹泻［J］.现代消化及介入诊疗，2021，26（4）：508-513.
［2］Fuchs Charles S，Marshall John，Mitchell Edith，et al.Randomized，controlled trial of irinotecan plus infusional，bolus，or oral fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer：results from the BICC-C Study.［J］.Journal of Clinical Oncology：Official Journal of the American Society of Clinical Oncology，2007，25（30）：4779-4786.
［3］Alexander Stein，Wieland Voigt，Karin Jordan.Chemotherapy-induced diarrhea：pathophysiology，frequency and guideline-based management［J］.Therapeutic Advances in Medical Oncology，2010，2（1）：51-63.
［4］Bossi P，Antonuzzo A，Cherny N I，et al.Diarrhoea in adult cancer patients：ESMO Clinical Practice Guidelines.［J］.Annals of Oncology：Official Journal of the European Society for Medical Oncology，2018，29（Suppl 4）：iv126-iv142.
［5］Guan Zhong-Zhen，Xu Jian-Ming，Luo Rong-Cheng，et al.Efficacy and safety of bevacizumab plus chemotherapy in Chinese patients with metastatic colorectal cancer：a randomized phase III ARTIST trial.［J］.Chinese Journal of Cancer，2011，30（10）：682-9.
［6］谢燕芬，陈银崧，吴静文.隔姜灸对化疗相关性腹泻患者肠道菌群影响的研究［J］.现代中西医结合杂志，2022，31（15）：2163-2166.
［7］黄俊斐，杨雪飞.吴茱萸穴位贴敷联合营养支持对肺癌化疗后腹泻患者的营养状况及胃肠黏膜屏障功能的影响［J］.中国现代医生，2022，60（15）：62-65.
［8］Mário L de Lemos，Jolene Guenter，Victoria Kletas.Loperamide and cardiac events：Is high-dose use still safe for chemotherapy-induced diarrhea？［J］.Journal of Oncology Pharmacy Practice，2018，24（8）：634-636.
［9］Meng Jingjing，Abu Yaa F，Zhang Yue，et al.Opioid-induced microbial dysbiosis disrupts CPT-11 metabolism and increases gastrointestinal toxicity in a murine model.［J］.British Journal of Pharmacology，2023，180（10）：1362-1378.
［10］陈茜茹，程志强.中医药防治伊立替康所致迟发性腹泻概述［J］.中华中医药杂志，2018，33（3）：1014-1017.
［11］吴存恩，刘沈林，壮雨雯，等.中医药治疗化疗相关性腹泻之优势探析［J］.中华中医药学刊，2016，34（8）：1887-1889.
［12］陆菁菁，刘沈林.刘沈林治疗消化道肿瘤化疗后腹泻经验［J］.中医肿瘤学杂志，2021，3（2）：80-84.
［13］袁伟琛，夏蕾，张杰翔.浊毒理论在化疗相关性腹泻中的应用探析［J］.中国中西医结合消化杂志，2022，30（10）：753-757.
［14］钱丽君，金梦洁，吕欣妮，等.中医药治疗大肠癌化疗相关性腹泻思路探讨［J］.中医临床研究，2022，14（34）：65-67.
［15］王田园，陈晓琦，陈欣菊，等.郑玉玲治疗结肠癌术后化疗并发腹泻经验浅谈［J］.中国民间疗法，2020，28（4）：18-20.
［16］龙爽爽，李润东.李润东教授中医药治疗肝癌化疗后引起腹泻临床经验［J］.中医临床研究，2022，14（35）：85-87.
［17］张传龙，谭兆峰，高梦琦，等.基于《伤寒论》虚寒下利论治化疗相关性腹泻［J］.环球中医药，2020，13（11）：1942-1944.
［18］张苗苗.参苓白术散煎剂治疗小细胞肺癌患者行EP方案化疗后引起的胃肠道反应［J］.临床医药文献电子杂志，2020，7（44）：150，152.
［19］崔庆丽，胡彦辉，崔庆安，等.人参健脾丸治疗伊立替康所致迟发性腹泻及对肠道菌群和血清炎症因子的影响［J］.中医药学报，2021，49（5）：83-86.
［20］汤勇.健脾开胃方对结直肠癌患者化疗后消化道症状（脾胃气虚证）的影响［D］.南宁：广西中医药大学，2021
［21］林呼，黄喜文，黄清苑，等.健脾和胃方对缓解化疗后胃肠道反应症状的临床观察［J］.中国医药科学，2020，10（19）：94-96.
［22］孙志高.补脾和胃方减轻5-Fu化疗大鼠肠道微生态损害及对Th17/Treg信号通路的调节机制［D］.北京：中国人民解放军医学院，2019
［23］张静，高芳庭，王艳君.健脾和胃辨证中药方治疗妇科肿瘤患者化疗后消化道副反应的效果［J］.海南医学，2019，30（24）：3207-3209.
［24］苏博.补中益气汤联合蒙脱石散治疗结肠癌术后化疗并发腹泻临床观察［J］.中国中医药现代远程教育，2023，21（7）：102-104.
［25］周永明.升阳益胃汤加减联合蒙脱石散治疗结肠癌术后化疗并发腹泻效果分析［J］.河南外科学杂志，2019，25（3）：119-120.
［26］王柯菁，王昊.王昊治疗大肠癌化疗相关性腹泻脾胃虚弱证经验［J］.按摩与康复医学，2022，13（20）：36-39.
［27］窦佳楠，曹莹，王文萍.大肠癌术后与化疗后腹泻的经方研究［J］.云南中医中药杂志，2022，43（4）：35-38.
［28］王宁军，薛鹏，芦殿荣，等.半夏泻心汤不同剂型预防伊立替康所致腹泻的对照研究［J］.辽宁中医药大学学报，2021，23（9）：57-60.
［29］刘先娣.生姜泻心汤对伊立替康+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶化疗后胃肠道反应的影响［J］.中国药物经济学，2021，16（7）：108-110.
［30］吴刚，袁兴石，王进富.甘草泻心汤加减联合穴位贴敷治疗化疗相关性腹泻临床观察［J］.中外医学研究，2019，17（32）：45-47.
［31］朱涵榆.健脾益肾止泻汤联合西医疗法治疗化疗相关性腹泻42例［J］.中国中医药科技，2021，28（2）：274-275.
［32］陶敏贤，高敏建.用健脾补肾汤对接受化疗后出现胃肠道反应的恶性肿瘤患者进行治疗的效果评价［J］.当代医药论丛，2019，17（22）：179-180.
［33］高丽丽，沙滔，尹菊，等.针灸防治肿瘤患者化疗不良反应的研究进展［J］.辽宁中医杂志，2020，47（2）：217-220.
［34］马胜男.针灸联合穴位贴敷治疗晚期胃恶性肿瘤化疗相关消化道反应的临床观察［D］.济南：山东中医药大学，2021
［35］齐静.针灸防治化疗相关消化道反应疗效观察［J］.辽宁中医药大学学报，2018，20（1）：216-218.
［36］程怀锦，崔光卫，施舍，等.针灸治疗化疗相关性腹泻临床研究综述［J］.中国中医急症，2017，26（11）：1990-1992.
［37］邓世翩.温和灸对卡培他滨片所致化疗相关性腹泻的疗效观察［J］.中西医结合研究，2019，11（6）：330-331.
［38］赵红，包尚懿，王文，等.腹泻灸联合脾肾双补方治疗化疗相关性腹泻患者护理研究［J］.四川中医，2021，39（10）：212-213.
［39］李小妹，陈季云，董晰.择时艾灸改善伊立替康迟发性腹泻的疗效观察［J］.齐齐哈尔医学院学报，2019，40（23）：2969-2970.
［40］何霞，杨学红，王克慧，等.降逆止呕艾盐包治疗肺癌患者化疗后胃肠道反应的研究［J］.现代中西医结合杂志，2022，31（17）：2443-2446.
［41］苏菲，程志强，李利亚，等.温经穴位贴联合止吐药防治化疗后消化道反应的单中心随机对照研究［J］.中国新药杂志，2020，29（4）：408-412.
［42］李利菊，朱丽，徐有祖.穴位贴敷对肺癌化疗相关性腹泻患者肠黏膜屏障的作用［J］.中国现代医生，2020，58（35）：144-147.
［43］赖祥红.艾盐包脐疗预防伊立替康所致迟发性腹泻临床研究［J］.新中医，2020，52（1）：83-85.
［44］王文静，齐元富.穴位注射法临床应用［J］.河南中医，2015，35（3）：627-629.
［45］朱莲玉，王红，李育军，等.灸法联合中药保留灌肠对胃肠道恶性肿瘤患者化疗相关性腹泻的护理研究［J］.护士进修杂志，2016，31（13）：1201-1202.
［46］吕阗，李静，赵玉玲，等.中药直肠点滴联合穴位埋线预防及治疗伊立替康引起迟发型腹泻的效果观察［J］.中医临床研究，2020，12（15）：129-131.
（收稿日期：2024-05-17）
