99mTc-c(RGD)2SPECT/CT与18F-FDGPET/CT显像对肝泡型包虫病浸润带新生血管表达的相关性

摘要：目的 "探讨99mTc肼基烟酰胺聚乙二醇双环RGD肽[99mTc-c（RGD）2] SPECT/CT与18氟-氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG） PET/CT显像对肝泡型包虫病（HAE）增殖浸润带新生血管表达的相关性。方法 "采用前瞻性研究方法，收集2023年1月～2024年1月在新疆医科大学第一附属医院收治的34例HAE患者资料，所有患者均行全身18F-FDG PET/CT、腹部99mTc-c（RGD）2 SPECT/CT 显像及手术治疗，对34例患者的41个HAE病灶组织行常规HE染色及CD34免疫组织化学染色，检测边缘带微血管密度（MVD）计数。分析HAE浸润带18F-FDG PET/CT 显像的最大标准摄取值（SUVmax）及摄取比值（TBR）、99mTc-c（RGD）2 SPECT/CT 显像靶非靶比值（T/NT）分别与MVD计数的相关性；比较HAE 浸润带99mTc-c（RGD）2 "SPECT/CT 显像阳性（T/NTgt;1）及阴性（T/NTlt;1）两组间MVD计数的差异。结果 "41个HAE病灶浸润带99mTc-c（RGD）2 SPECT/CT显像T/NT值与MVD计数两组间呈高度正相关性（r=0.823，Plt;0.01）；18F-FDG PET/CT 显像SUVmax值、TBR与MVD计数均无相关性（Pgt;0.05）。HAE浸润带 99mTc-c（RGD）2 "SPECT/CT显像阳性组17个与阴性组24个病灶MVD计数分别为89.00±9.87、43.08±18.36个/高倍视野，组间差异有统计学意义（Plt;0.05）。结论 "HAE 99mTc-c（RGD）2 SPECT/CT显像RGD的摄取程度与HAE 浸润带新生血管表达呈高度正相关，99mTc-c（RGD）2 SPECT/CT显像可间接反应HAE的侵袭性，可作为评价病灶侵袭性经济、无创的检查手段之一，并且可与18F-FDG PET/CT 联合从HAE浸润带的新生血管表达及炎性活性两方面共同评价其生物学活性。

关键词：包虫病；整合素αvβ3；精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸；单光子计算机断层摄影术；氟脱氧葡萄糖；正电子发射断层显像术；微血管密度

Correlation between 99mTc-c（RGD）2 SPECT/CT and 18F-FDG PET/CT imaging on the expression of neovascularization in the infiltration zone of hepatic alveolar echinococcosis

AMINA·Yibulayin， XIE Bin， QIN Yongde， LI Xiaohong， LI Yongchao

Department of Nuclear Medicine， the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University， Urumqi 830054， China

Abstract： Objective To investigate the correlation between 99mTc-c（RGD）2 SPECT/CT and 18F‑FDG PET/CT imaging on the expression of neovascularization in the infiltration zone of hepatic alveolar echinococcosis （HAE）. Methods "A prospective study was used to collect the data of 34 patients with HAE admitted to the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University from January 2023 to January 2024. All patients underwent whole-body 18F-FDG PET/CT， abdominal 99mTc-c（RGD）2 SPECT/CT imaging and surgical treatment. Routine HE staining and CD34 immunohistochemical staining were performed on 41 HAE tissues， and microvascular density （MVD） counts in the infiltration zone were measured. Analyze the correlation between maximum standardized uptake value （SUVmax）， tumor to background ratios （TBR）， target to nontarget ratio （T/NT）and MVD counts in the infiltration zone of HAE， respectively; Compare the differences in MVD counts in the HAE infiltration zone between the 99mTc-c（RGD）2 SPECT/CT imaging positive （T/NTgt;1） and negative （T/NTlt;1） groups. Results In the 99mTc-c（RGD）2 SPECT/CT imaging， there was a high positive correlation （r=0.823， Plt;0.01） between the T/NT values and MVD counts in 41 HAE lesion infiltration zones; Compared with 18F-FDG PET/CT imaging， SUVmax value and TBR were not correlated with MVD count， respectively （Pgt;0.05） .The MVD counts in the 99mTc-c（RGD）2 SPECT/CT imaging positive group of 17 and negative group of 24 AE lesions were 89.00±9.87 and 43.08±18.36/ high magnification field， and the difference between the two groups was statistically significant （Plt;0.05）. Conclusion In the 99mTc-c（RGD）2 "SPECT/CT imaging， the degree of RGD uptake is highly positively correlated with the amount of neovascularization in the infiltrating zone of HAE， 99mTc-c（RGD）2 SPECT/CT imaging can indirectly reflect the invasiveness of liver AE， and can be used as one of the economic and non‑invasive diagnostic methods to evaluate the invasiveness of lesions. It can also be combined with 18F-FDG PET/CT to evaluate its biological activity from both the expression of neovascularization and inflammatory activity in the infiltrating zone of HAE.

Keywords： echinococcosis; integrin αVβ3; arginine glycine aspartic acid; single photon computed tomography; fluorodeoxyglucose; positron emission tomography; microvascular density

泡型包虫病（AE）是多房棘球蚴感染所致的慢性、浸润性、隐匿性生长的寄生虫病［1-2］，发病率虽然较囊性包虫病低，但致死率及致残率远高于囊性包虫［3］。肝泡型包虫病（HAE）易侵犯肝脏，也可转移到其他器官，故有“虫癌”之称［4-6］。HAE病灶周围浸润带的实质为寄生虫引起机体迟发型超敏反应所致的炎性肉芽肿，病灶以此区域为基础不断向周围浸润生长［7］，浸润带存在丰富的血供，一是肝动脉及门脉分支供血，另一则是AE浸润带新生微血管的生成，而后者被认为是AE浸润性生长的主要原因［8-9］，血管越丰富，病变的侵袭和转移能力也就越强，因此，血管生成也是评估HAE生物学活性不可或缺的指标。HAE患者预后较差，而病变的根治性手术切除被认为是唯一可能治愈的治疗选择［10］，如果在诊断时发现不可切除的病灶，则需要使用苯并咪唑类药物进行长期的保守治疗［11］。PET/CT可通过对正电子药物18F标记的FDG的摄取程度判断HAE病灶浸润带的炎性活性高低，在AE的初诊及治疗过程中，18F-FDG PET/CT一直是评估HAE病变周围炎症活动的“金标准” ［12-14］，不仅对阿苯达唑脂质体治疗前后肝内病灶活性的判断具有重要意义［15］，对HAE病灶手术切缘和取材也能提供较高的临床价值［16］。但截止目前18F-FDG PET/CT表现与AE新生血管表达的相关研究极少，既往一项研究将107例HAE患者病灶依据周围FDG摄取形态分为3型，认为Ⅰ型与Ⅱ型病灶的FDG浓聚程度与微血管密度呈正相关，Ⅲ型病灶浓聚程度与微血管密度无相关性［17］。该研究认为HAE浸润带最大标准摄取值（SUVmax）的高低是新生血管密度及炎细胞浸润共同作用的结果，由于两者共同影响SUVmax值高低，故该研究的局限性在于SUVmax值的高低并不能检测HAE浸润带新生血管表达程度的差异性。

近年来发现，骨桥蛋白在AE发展、浸润及远播过程中扮演重要角色［18］。内皮细胞骨桥蛋白与整合素αvβ3结合可促进组织芽状结构形成，在此基础上诱发新生血管生成。肿瘤、炎症、创伤的新生血管内皮细胞中整合素αvβ3的表达显著上升， 尤其在肿瘤新生血管内皮中高度表达［19-20］，外源性三肽精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）多肽能与整合素αvβ3受体特异性结合，从而将带有放射性标记的RGD肽作为分子探针用于肿瘤等新生血管显像及新型多肽类治疗药物［21］，既往国内外文献报道的放射性核素标记的外源性RGD多肽应用于血管显像的研究较多，多以昂贵的正电子药物18F或68Ga标记的RGD肽PET/CT显像应用较为广泛［22-23］；在非肿瘤性病变的中应用也较多［24］，但以HAE新生血管为靶点进行显像及治疗的RGD多肽类药物国内外尚未见报道。我们推测HAE炎性浸润带新生血管存在整合素αvβ3受体的高表达，并希望寻找一项经济方便的核医学检查方法评估 HAE 病变的新生血管表达。本研究拟将放射性核素99mTc标记的RGD多肽类药物靶向引导至HAE病灶并与新生血管内皮细胞整合素αvβ3受体特异性结合，利用SPECT/CT探测HAE病灶增殖浸润带新生血管99mTc-RGD的摄取程度，并与18F-FDG PET/CT显像对比，探讨两种显像剂的摄取程度与HAE浸润带新生血管表达数量的相关性，前瞻性地研究浸润带RGD的摄取程度是否可以检测HAE病变的新生血管表达量，以及两种显像对HAE生物学活性诊断的互补价值，以期99mTc-RGD SPECT/CT可与18F-FDG PET/CT 显像互补评价HAE浸润带生物学活性，并希望99mTc-RGD SPECT/CT可作为评价病灶侵袭性经济、无创的检查手段之一。

1 "资料与方法

1.1 "一般资料

采用前瞻性研究方法，收集2023年1月～2024年1月在新疆医科大学第一附属医院肝胆包虫病外科收治的HAE患者资料。纳入标准：根据世界卫生组织-棘球蚴病非正式工作组的建议根据影像学、病史和血清学标准诊断的患者[25]；术前评估为具有可切除的HAE病变的患者。排除标准：接受过根治性肝切除术的患者。共纳入入院后完善腹部99mTc-c（RGD）2 SPECT/CT显像与全身18F-FDG PET/CT显像并行手术治疗的34例患者，其中男16例，女18例，年龄13～75（41.94±13.63）岁。34例患者共检出41个HAE病灶，其中28例单发、6例多发（3枚1例、2枚5例）病灶；21个病灶位于肝右叶、9个位于肝左叶，11例位于肝左右叶交界处；病灶最大径的中位数为9.90（6.95，13.25）cm，范围为3.60～19.00 cm。本研究经我院伦理委员会批准（审批号：220610-01），检查前患者或家属均签署知情同意书。

1.2 "显像仪器与方法及图像分析

34例患者均于术前行腹部99mTc-c（RGD）2 SPECT/CT与全身18F-FDG PET/CT显像，显像间隔1～7 d。

1.2.1 "18F-FDG PET/CT全身显像及图像分析 " 18F-FDG由GE MINItrace QILING回旋加速器及正电子药物生产线生产，并通过自动合成模块合成，放射化学纯度gt;95%。显像设备为Discovery VCT PET/CT显像装置（GE）。每位患者要求禁食6 h以上，空腹手指末梢血糖值要求控制在7 mmol/L以内，平静状态下按体质量静脉注射18F-FDG 7.4 MBq/kg。注射1 h后嘱检查者排空小便，于安静闭目状态下从颅顶至小脑下端行CT扫描，CT图像采集参数：电压120 kV，管电流220 mA，探测器准直64×0.625 mm，层厚2.5 mm，层间距2.5 mm，0.6 ms/转，螺距0.983，扫描时间5～10 s。在CT同一扫描范围进行PET三维采集，采集7～8个床位，每床位采集1 min，采集完成后应用CT数据对PET图像进行衰减校正，有序子集最大期望值迭代法重建获得横断面、冠状面、矢状面及PET/CT融合图像。

由2位具有10年以上PET/CT诊断经验的核医学科医师分别独立分析，根据同机CT提供的解剖信息对病灶进行精确定位。首先用目测法分析判断图像质量，了解正常的生理性摄取和正常变异、伪影等后观察有无异常FDG摄取病灶，利用感兴趣区勾画HAE病灶增殖浸润带，记录病灶数目、大小及位置，分析病灶18F-FDG 分布的特征，并测量HAE浸润带感兴趣区域的SUVmax以及背景肝组织的平均标准摄取值（SUVmean），计算HAE浸润带摄取比值（TBR）=SUVmax/SUVmean。TBR值gt;1诊断为阳性，lt;1则诊断为阴性。

1.2.2 "腹部99mTc-c（RGD）2 SPECT/CT显像及图像分析 "注射用甲苯磺酸钠烟酰胺棕聚乙二醇双环RGD肽半成品由瑞迪奥医药提供。显像设备为Siemens Symbia Intevo 2 SPECT/CT显像装置。取高锝酸钠注射液（放射活度为740～1850 MBq，体积为0.5～1.5 mL）注入注射用甲苯磺酸钠烟酰胺棕聚乙二醇双环RGD肽药瓶中，充分震荡，使药盒中固体溶解；将药瓶置于沸水浴（90～100℃）中加热20～30 min，取出后冷却至室温，即制得RGD肽注射液[99mTc-c（RGD）2]，每批注射液放射化学纯度均大于99%。

HAE患者静脉注射99mTc-c（RGD）2注射液5.55 MBq/Kg，注射后1 h行SPECT/CT显像，SPECT扫描参数为：采集32帧，15 s/帧，CT扫描电压130 kV，电流120 mA。SPECT图像重建通过有序最大期望值法程序完成， CT图像重建通过锥体束滤波反投影算法完成，将SPECT数据根据体素与CT数据完全匹配得到新的SPECT数据，进行SPECT/CT图像融合，调整获得较好的对比度和低噪音图像。

由2位具有SPECT/CT诊断经验的核医学科医师分别独立分析病灶99mTc-c（RGD）2 的分布特征。根据同机CT提供的解剖信息对病灶进行精确定位。利用感兴趣区测量HAE病灶浸润带放射性计数（T）与背景肝组织（NT）的放射性计数，计算T/NT比值。T/NT值gt;1诊断为阳性，lt;1则诊断为阴性。

1.3 "手术标本取材及病理学检查

1.3.1 "手术标本取材 " 所有患者均行手术切除治疗，包括常规肝叶切除、肝切除联合血管重建、自体肝移植等。若99mTc-c（RGD）2 SPECT/CT示HAE病灶浸润带显像阴性，则标本参照18F-FDG PET/CT图像所示浸润带最高SUVmax值处取材；若SPECT/CT示HAE病灶浸润带显像阳性，则参照SPECT/CT图像示边缘带最高T/NT比值处取材。

1.3.2 "病理学检查 " 所有手术切除标本用10%甲醛溶液固定，经常规石蜡包埋、4 μm厚连续切片后行HE和CD34免疫组织化学染色；以血管内皮细胞胞质内出现棕黄色颗粒为CD34阳性。采用Weidner计数法，先在低倍镜（×40）下寻找3个微血管计数增高区，后在高倍镜（×200）下记录3个视野的微血管数，求平均值作为其MVD值。

1.4 "统计学分析

采用SPSS25.0软件进行统计学分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，不符合正态分布的剂量资料用中位（四分位数间距）表示，两组间比较采用两独立样本t检验或Mann-Whitney U检验；资料服从正态分布行Pearson相关分析，否则采用Spearman相关性分析。以Plt;0.05为差异有统计学意义。

2 "结果

2.1 "HAE病灶的99mTc‑c（RGD）2 SPECT与18F‑FDG PET图像特征分析

2.1.1 "HAE病灶的18F-FDG PET图像分析 " HAE病灶浸润带表现为FDG半环形或环形的不均匀放射性高摄取影（图1A、2A），41个AE病灶浸润带显像均表现为阳性。

2.1.2 "99mTc-c（RGD）2 SPECT图像分析 " HAE病灶边缘带RGD呈局限性高于肝脏摄取或环形低于肝脏摄取，41个AE病灶中，浸润带显像阳性结果病灶数17个（图1D、3A），其中2例为纯液化坏死型，15例为混杂密度型；阴性结果病灶数24个（图2D），其中3例为纯液化坏死型，21例为混杂密度型。

2.2 " HAE病灶CT表现

肝泡型包虫病灶主要表现为稍低密度实性占位，边界与肝实质分界不清、形态欠规整，其内密度不均，可见不同形态的钙化和/或大片状液性坏死区。41例病灶中，中心为纯液化坏死型5例（图3B），伴钙化的混杂密度型36例（图1B、2B）。

2.3 "病理学表现

光镜下HAE病灶中心区泡球蚴由囊泡聚集成群；边缘区见环状增生的纤维组织及炎性细胞浸润，周围见新生毛细血管，与之相邻的肝组织可见小胆管增生，小血管壁炎性增厚，管壁纤维性狭窄。免疫组织化学染色图显示，AE病灶浸润带内见不同程度的CD34染色阳性微血管结构呈带状分布（图4）。

2.4 "HAE病灶各参数分析

2.4.1 "HAE浸润带SUVmax值、TBR值、T/NT比值及MVD计数 " HAE浸润带SUVmax值、TBR值、T/NT比值中位数分别为7.00（5.25， 8.25）、2.36（2.05， 2.98）、0.7（0.41， 1.60），MVD计数中位数为61.00（37.00， 87.00）个/高倍视野。

2.4.2 "HAE浸润带SUVmax、TBR、T/NT比值分别与MVD计数相关性分析 " HAE浸润带18F-FDG PET/CT显像SUVmax及TBR值与MVD值均无相关性（Pgt;0.05），99mTc-c（RGD）2 SPECT/CT 显像T/NT值与MVD值两组间有高度的正相关性（r=0.823，Plt;0.01）。

2.4.3 "HAE浸润带99mTc-c（RGD）2 SPECT/CT显像阳性与阴性组MVD计数比较 " HAE 浸润带99mTc-c（RGD）2 SPECT/CT显像阳性组17例与阴性组24例MVD计数分别为 89.00±9.87、43.08±18.36个/高倍视野，组间差异有统计学意义（Plt;0.05）。

3 "讨论

HAE浸润带内丰富的新生血管被认为是HAE的活跃浸润增殖区［26］，血管越多，AE的营养就越丰富，病变的侵袭和转移能力也就越强。本研究首次探讨了99mTc-c（RGD）2 SPECT/CT显像在HAE浸润带新生血管表达方面的应用，并与18F-FDG PET/CT显像进行了对比分析，探讨了两种显像剂在HAE浸润带新生血管表达方面的差异，对比发现：99mTc-c（RGD）2 SPECT/CT显像HAE病灶浸润带T/NT比值与免疫组化CD34染色MVD计数有高度的正相关性，故认为HAE炎性浸润带新生血管存在整合素αvβ3受体不同程度的表达， RGD的摄取程度可以监测HAE病变的新生血管表达量。而在18F-FDG PET/CT显像中，41个AE病灶浸润带18F-FDG PET/CT显像均表现为阳性，但SUVmax值、TBR值分别MVD计数均无相关性。这与既往研究［17］结果不符，原因可能为：第一，本研究未对41个病灶依据FDG摄取形态或CT形态分组分别与MVD计数进行相关性分析；第二，HAE浸润带SUVmax值的高低是新生血管密度及炎细胞浸润共同作用的结果［17］；除HAE浸润带炎性细胞分泌的一系列促炎介质通过不同途径引发血管生成外，多房棘球绦虫的幼虫自身也可分泌一些类细胞因子物质来促进周围肉芽肿内血管新生［27］，新生血管的表达量受到宿主、寄生虫以及两者相互作用的影响［28］，故浸润带的SUVmax值不总与新生血管表达量呈正相关；第三，本研究样本总数可能较少，故得出与既往研究不一致的结论。

MVD通过免疫组化进行血管计数，是病理组织学中判断恶性肿瘤侵袭和转移与否的重要参考，同时也是预测患者预后的重要指标之一［29］。CD34可以显示管径非常小的肿瘤新生血管，具有更高的特异度和敏感度，并且优于其他内皮细胞标志物，因此在恶性肿瘤［30-31］及HAE浸润带［32-33］新生血管的研究中，常被作为检测MVD常用的分子生物学指标。本研究采用标本免疫组化CD34染色MVD计数确定新生血管的表达量，发现41个HAE浸润带标本CD34染色MVD在HAE病变周围浸润区带阳性表达率为100.0%（41/41），MVD计数范围在9～109个/高倍镜视野（×200），而在病灶中心及周围未受累肝组织中几乎无表达，故病灶浸润带与周缘其他组织分界清晰，这与既往一项HAE浸润带MVD的研究［34］结果基本一致。

99mTc-c（RGD）2 "SPECT/CT显像中，当99mTc‑c（RGD）2 "SPECT/CT浸润带显像呈阳性时，MVD计数较高，可提示有较多的新生血管生成，而当显像结果为阴性时，MVD计数偏低，提示新生血管表达量偏少，两组间差异有统计学意义；99mTc-c（RGD）2 SPECT/CT显像 17例阳性病灶中CT表现纯液化坏死型2例，其余15例CT表现为伴钙化的混杂密度型，这说明纯液化坏死型及伴钙化的混杂密度型AE病灶浸润带均可表达较多的新生血管，但因阳性组纯液化坏死型（n=2）样本量偏少，故未对阳性组进一步分组进行研究。本研究中，有1例患者为肝左右叶各见一枚伴钙化的混杂密度病灶，SPECT分别表现为RGD低于（T/NT=0.3）及高于（T/NT=1.5）肝脏摄取，FDG均表现为高代谢，且代谢程度基本相同（SUVmax=5.8、5.4，TBR=2.1、2.0），CD34染色提示肝左右叶AE浸润带MVD计数分别为27、87个/高倍镜视野（×200），这说明同一患者的多枚同类型AE病灶周围浸润带新生血管的表达量可各不相同，且新生血管RGD的摄取程度可能与浸润带炎性活性程度无关，而取决于浸润带新生血管的数量，当新生血管数量较多时，整合素αvβ3受体高表达，SPECT显像表现为RGD高摄取，反之则表现为低摄取，且新生血管数量与T/NT比值呈高度正相关。

综上所述，RGD在HAE病灶浸润带的摄取与免疫组化CD34染色MVD计数有高度的正相关性， 99mTc-c（RGD）2 SPECT/CT显像可间接反映HAE的侵袭性，这对于经济条件有限无法行18F-FDG PET/CT的HAE患者来说，可作为评价病灶侵袭性的经济、无创的检查手段之一。18F-FDG PET/CT在评价AE浸润带炎性活性并为手术切缘和取材方面可提供较高的临床价值，故FDG及RGD两种显像剂可从HAE浸润带炎性活性及新生血管表达两方面共同阐述其生物学活性，本研究结果将有助于全面判断HAE侵袭性，从而改善HAE患者的诊断和治疗随访。但本研究为前瞻性研究，存在样本量较少等局限，其中纯液化坏死型病灶数不足，因此未对纯液化坏死型及伴钙化的混合型HAE病灶两种显像结果进行分组分别分析，今后有待加大样本量，进一步研究99mTc-c（RGD）2 SPECT/CT显像技术在各类型HAE浸润带新生血管表达的应用，及其在HAE药物治疗后与18F-FDG PET/CT疗效监测的互补价值。

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（编辑：郎 "朗）