吡格列酮介入18F-FDG PET/CT多时相显像对孤立性肺结节的鉴别诊断

摘要：目的" 评价吡格列酮（PIO）介入后，18F-FDG PET/CT多时相显像对孤立性肺结节（SPN）的鉴别诊断价值。方法" 收集东莞东华医院核医学科2020年10月～2023年1月共86例SPN患者，对其行18F-FDG PET/CT多时相（1 h、2 h、4 h）显像，PIO介入后显像的42例为实验组（PIO组），常规显像的44例为对照组（非PIO组），分别测量各结节最大标准化摄取值（SUVmax1、SUVmax2、SUVmax4），计算2 h、4 h延迟显像滞留指数（RI2、RI4），结合病理及随访，分析实验组是否提高对SPN良恶性鉴别诊断效能，采用Mann-Whitney U检验及ROC曲线分析数据。结果" 各组SUVmax2、SUVmax4分别与SUVmax1比较，差异均有统计学意义（Plt;0.001）。PIO组内恶性SPN的SUVmax1、SUVmax2、SUVmax4、RI4均高于良性SPN，差异有统计学意义（Plt;0.05），RI2间的差异无统计学意义（P=0.214）。非PIO组内恶性与良性SPN各值差异均无统计学意义（Pgt;0.05）。两组恶性病变的RI4差异有统计学意义（P=0.034），其余各值差异均无统计学意义（Pgt;0.05）。两组良性病变以上各值的差异均无统计学意义（Pgt;0.05）。以RIgt;10%为恶性病变的诊断标准，PIO组诊断SPN为恶性病变的准确性、灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值均高于非PIO组，4 h各指标均高于2 h。ROC曲线显示，PIO组RI4诊断恶性SPN的曲线下面积为0.732，明显高于其他各组。结论" SPN经PIO作用后，4 h 18F-FDG PET/CT延迟显像可一定程度提高恶性肺结节的诊断效能。

关键词：吡格列酮；正电子发射断层显像；孤立性肺结节；多时相；氟代脱氧葡萄糖

Differential diagnostic value of 18F-FDG PET/CT multi-phase imaging with pioglitazone intervention in solitary pulmonary nodules

JIA Zhibin1， GAO Zhongshan1， ZENG Xianggao1， WU Jingxiong2， LI Yangbin3， SU Xiaoyan4， WEI Bangjian1， HUANG Wei1， CHEN Changwei5

1Department of Nuclear Medicine， 2Pulmonary and Critical Care Medicine， 3Department of Radiology， 4Department of Nephrology， 5Department of Pathology， Dongguan Tungwah Hospital， Dongguan 523110， China

Abstract： Objective To evaluate the differential diagnostic value of 18F-FDG PET/CT multi-phase imaging after treated with pioglitazone （PIO） in the diagnosis of solitary pulmonary nodules （SPN）. Methods Eighty-six SPN patients in the Department of Nuclear Medicine of Dongguan Tungwah hospital from October 2020 to January 2023 were collected. All patients were performed 18F-FDG PET/CT multi-phase （1 h， 2 h， 4 h） imaging， and 42 cases of imaging after PIO treatment were in the experimental group （PIO group）， while 44 cases of conventional imaging were in the control group （Non‑PIO group）. The maximum standardized uptake values （SUVmax1， SUVmax2， SUVmax4） of each SPN was measured separately， and the retention index （RI2， RI4） of 2 h and 4 h delayed imaging was calculated. Finally， based on pathology and follow-up， whether the experimental group has improved the diagnostic efficacy in distinguishing between benign and malignant SPN was analyzed. The data was analyzed by using Mann-Whitney U test and ROC curve. Results There were statistically significant differences between SUVmax2 and SUVmax4 in each group compared to SUVmax1 （Plt;0.001）.The SUVmax1， SUVmax2， SUVmax4 and RI4 of malignant SPN in the PIO group were significantly higher than those of benign SPN （Plt;0.05）， while there was no statistical significance between RI2 （P=0.214）. There was no statistically significant difference in SPN values between malignant and benign SPN within the Non-PIO group （Pgt;0.05）. There was a statistically significant difference in RI4 between the two groups of malignant lesions （P=0.034）， while there was no statistically significant difference in the other values （Pgt;0.05）. There was no statistically significant difference between the above values of benign lesions between the two groups （Pgt;0.05）. Using RIgt;10% as the diagnostic criterion for malignant lesions， the accuracy， sensitivity， specificity， positive predictive value， and negative predictive value of diagnosing malignant SPN in the PIO group were higher than those in the Non-PIO group， and all indicators in the 4 h were higher than those in the 2 h. ROC curves showed that the area under the curve of the PIO group RI4 in diagnosing malignant SPN was 0.732， significantly higher than other groups. Conclusion After PIO treatment，the 4 h 18F-FDG PET/CT delayed imaging of SPN can improve the diagnostic efficacy of malignant pulmonary nodules to a certain extent.

Keywords： pioglitazone; positron emission tomography imaging; solitary pulmonary nodule; multi‑phase imaging; fluorodeoxyglucose

随着社会大众对体检的重视以及影像水平提高，肺结节的检出率大幅度提高，其早期良恶性鉴别对患者的生存预后有重要意义。常规氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG）PET/CT在肺结节的诊断中存在明显的假阳性和假阴性［1-2］ ，双时相18F-FDG PET/CT显像对其鉴别诊断价值一直存在争议［3-5］ 。某些基础研究证实经PPAR-γ激动剂如罗格列酮或吡格列酮（PIO）介入后，肺癌细胞和巨噬细胞对18F-FDG的摄取改变有所不同，具有一定良恶性鉴别诊断潜力［6-7］ 。而将PIO应用于孤立性肺结节（SPN）的18F-FDG PET/CT及其延迟显像，对其进行良恶性鉴别，尚未有相关研究。本研究尝试将较大剂量PIO介入与18F-FDG PET/CT多时相显像结合起来，应用于SPN患者，观察2次延迟显像良恶性SPN对18F-FDG的摄取是否有差异，分析其较常规延迟显像的良恶性鉴别诊断效能有无提高，现报道如下。

1" 资料与方法

1.1" 一般资料

收集我院核医学科2020年10月～2023年1月因SPN行PET/CT检查的患者86例。纳入标准：孤立性肺结节；患者依从性良好，能配合完成延迟显像。排除标准：结节直径lt;1.0 cm；纯磨玻璃结节；其他原发恶性肿瘤；空腹血糖gt;7 mmol/L；PIO过敏。收集研究对象的临床资料，包括人口统计学资料，如年龄、性别、身高、体质量、血糖。以掷硬币方式对患者随机分组，口服45 mg PIO介入后行18F-FDG PET/CT（1 h）及延迟显像（2 h、4 h）的42例患者为实验组（PIO组），男23例，女19例，年龄24～75（54.4±13.4）岁。行18F-FDG PET/CT常规显像（1 h）及延迟显像（2 h、4 h）的44例患者为对照组（非PIO组），男20例，女24例，年龄25～75（54.5±12.5）岁。所有患者完全理解本次研究的目的，并给予书面知情同意。本研究获得东莞东华医院伦理委员会批准（审批号：2021-KY-010）。

后经病理检查或随访证实，PIO组有25例肺癌，3例机化性肺炎，2例错构瘤，2例结核，1例隐球菌病，其他9例为肺炎或其他良性结节。非PIO组有25例肺癌，5例结核，1例隐球菌病，1例孤立性纤维瘤，12例其他良性结节。

1.2" 仪器与方法

所有患者均禁食6 h以上，空腹血糖控制在≤7 mmol/L。经患者腕部或肘部注射显像剂18F-FDG 0.15 mCi/kg体质量。所有患者在候诊室安静休息60 min。PIO组于注射显像剂后30 min口服45 mg盐酸吡格列酮（万苏敏，江苏万邦生化医药有限公司），所有患者均采用西门子公司PET/CT Biograph mCT 进行同机扫描。18F-FDG（南京安迪科公司）放化纯度gt;95%。两组分别于注射显像剂后1 h行全身显像（颅顶至大腿）、2 h及4 h行胸部延迟显像（锁骨上至膈肌）。根据扫描计划，先行多层螺旋CT扫描，扫描参数：电压120 kV，电流60～200 mAs，螺距0.8，FOV 70 cm，采用标准方法重建得到CT图像，层厚3 mm，矩阵512×512。PET扫描参数：3D模式采集，轴向视野FOV 70 cm，全身发射扫描采集10 min，胸部采集4 min，采用TureX+TOF重建，层厚3.75 mm，矩阵200×200。经同机Syngo Via工作站对图像进行融合及后处理。在采集过程中患者保持平静呼吸，以避免CT与PET影像出现融合差异。

1.3" 图像分析及数据测量

18F-FDG PET/CT图像由2位工作15年以上、具有中级及以上职称的医师独立阅片，观察是否存在异常FDG摄取，使用西门子 Syngo Via后处理工作站，选取横断面上SPN病灶18F-FDG摄取程度最大层面，勾画病灶的感兴趣区ROI，自动测量各组SPN病灶各时相的最大标准化摄取值（SUVmax）即SUVmax1、SUVmax2及SUVmax4。根据公式计算出两组的滞留指数（RI）即RI2和RI4，计算公式示例：RI2=100%×（SUVmax2-SUVmax1）/SUVmax1。

1.4" 统计学分析

使用SPSS 27.0统计软件对数据进行统计分析。计量资料以中位数（四分位数间距）表示，用Mann-Whitney U检验分别比较组内、组间以上各SUVmax及RI之间差异，以Plt;0.05为差异有统计学意义。采用ROC曲线确定PIO组、非PIO组各RI良恶性鉴别最佳截值。

2" 结果

2.1" PIO组与非PIO组延迟显像

PIO组与非PIO组所有结节的SUVmax2、SUVmax4与SUVmax1比较，差异均有统计学意义（Plt;0.001，表1）。

2.2" PIO组良恶性结节、非PIO组良恶性结节的组内数值比较

PIO组恶性结节的SUVmax1、SUVmax2、SUVmax4及RI4高于良性结节，差异均有统计学意义（Plt;0.05），RI2的差异无统计学意义（P=0.214）。非PIO组内良恶性结节以上各指标的差异均无统计学意义（Pgt;0.05，表1）。

2.3" 两组恶性结节、两组良性结节的组间数值比较

PIO组与非PIO组恶性结节的SUVmax1、SUVmax2、SUVmax4、RI2的差异无统计学意义（Pgt;0.05），RI4值的差异有统计学意义（P=0.034），PIO组高于非PIO组。两组良性结节的SUVmax1、SUVmax2、SUVmax4及RI2、RI4值的差异均无统计学意义（Pgt;0.05，表1）。

2.4" PIO介入后18F-FDG PET/CT延迟显像对SPN的诊断效能

以RIgt;10%为恶性病变的诊断标准，得出两组各值。PIO组2 h及4 h的敏感度、特异度、准确性、阳性预测值及阴性预测值均较非PIO组高，PIO组4 h各值均为各组最高（表2）。

2.5" ROC曲线分析各组SPN 2 h及4 h RI

PIO组2 h及4 h RI，诊断恶性SPN的曲线下面积分别为0.614和0.732，最佳截值分别位于16.1%和40.2%，以此截值获得的敏感度分别为80.0%和72.0%，特异度分别为58.8%和76.5%。非PIO组2 h及4 h RI，诊断恶性SPN的曲线下面积分别为0.515和0.536，诊断准确性和价值较低（图1、表3）。

3" 讨论

SPN良恶性判断一直是影像诊断的难点。有关18F-FDG PET/CT及其延迟显像对肺结节鉴别诊断已经有很多报道［8-11］ 。延迟显像的基础是给人体注射18F-FDG后肿瘤细胞对其摄取持续增加，在注射后4～5 h达高峰，而良性组织摄取、清除18F-FDG较快，延迟显像摄取不增加或摄取减少。有研究认为2 h延迟显像，SUVmax对SPN的诊断价值较高，恶性组明显高于良性组［12-13］。但是，18F-FDG为非特异性肿瘤显像剂，部分表现为SPN的结核、肉芽肿及特殊感染性病变延迟显像代谢活性仍明显升高［14-17］。所以有研究不推荐18F-FDG双时相显像用于SPN的鉴别诊断［18-20］。

既往研究普遍采用双时相显像，本研究所有SPN患者均进行了3次显像，获得3个时相的数据，更有助于观察各结节对18F-FDG的放射性摄取随时间延长的变化趋势。本研究44例非PIO组数据，25例恶性SPN中，除外1例肺腺癌，其余24例2次延迟显像SUVmax均较1 h升高。19例良性SPN中，除外1例孤立性纤维瘤和3例炎性结节，其余15例2次延迟显像SUVmax亦均较1 h升高。本组良恶性SPN的各时相SUVmax及RI之间无差异。计算RI2及RI4绘制ROC曲线，诊断恶性SPN的曲线下面积分别为0.515和0.536，鉴别诊断价值较低。即常规及2次普通延迟显像，仍难以鉴别本组SPN良恶性。

PIO是一类抗Ⅱ型糖尿病的口服降糖药物，它通过激动PPAR-γ发挥胰岛素增敏及降血糖的效应。PPAR-γ还是一种重要的免疫调节剂，能抑制巨噬细胞炎症因子的产生并负向调节巨噬细胞活化从而达到抑制炎症的效应［21-23］。有学者延续既往研究［7］进行体外细胞试验，结果显示较大剂量PIO短期（1 h）介入后，A549 肺癌细胞对18F-FDG摄取增高，而RAW264.7 巨噬细胞对18F-FDG摄取减低，进一步证实PIO具有良恶性鉴别潜力［24］。有研究通过II期临床试验，对同一批不同肿瘤患者，第1天行常规18F-FDG PET/CT显像，第2天口服15 mg或30 mg PIO 2 h后再次行18F-FDG PET/CT显像，发现后者可以增加部分恶性肿瘤病灶的18F-FDG摄取，且差异有统计学意义，而炎性病变对18F-FDG摄取有减低，差异无统计学意义［25］。本研究选择对象均为SPN患者，PIO组42例，注射18F-FDG后0.5 h予该组患者统一服用PIO每日最大推荐剂量45 mg，获得PIO作用后3个时相数据。分析本组数据，24例恶性SPN及14例良性SPN的2次延迟显像摄取均较1 h升高，但是恶性结节的各SUVmax及RI4值与良性结节间差异有统计学意义（Plt;0.05），且本组与非PIO组间恶性SPN患者（均为肺癌）的RI4之间的差异有统计学意义（P=0.034），PIO组明显高于非PIO组。证实经PIO作用后4 h显像较常规4 h延迟显像一定程度提高了肺恶性结节的SUVmax变化率，与既往研究结论中某些恶性肿瘤的表现一致。

国内对RI鉴别诊断SPN良恶性最佳截值尚未达成共识。有研究提出双时相显像中以滞留指数≥15%为诊断临界值，其准确性较高［11］。有学者认为以RI≥10%为阳性，诊断SPN的敏感度和阳性预测值较高，分别为83.5%和81.9%［26］。也有研究认为，常规延迟前、后各代谢参数的变化率并未明显提高SPN的诊断准确率［27］。本研究经PIO介入后，以RIgt;10%为恶性结节诊断标准，4 h延迟显像诊断的敏感度、特异度、准确性、阳性预测值、阴性预测值分别为96.0%、35.3%、71.4%、68.6%、85.7%，敏感度高而特异度较低，各值均较非PIO组有一定程度提高。获得RI4最佳鉴别截值40.2%，明显高于以往，考虑与两组良性结节延迟显像SUVmax普遍升高有关。

本研究两组良性SPN患者，2次延迟显像大部分SUVmax摄取增高，两组间以上各SUVmax及RI差别不大，与既往研究［25］中服用PIO后良性病灶摄取减低结果不同。是否与部分良性结节（硬化性血管瘤、纤维瘤、错构瘤）不含巨噬细胞成分、对PIO作用不敏感有关，值得分组后继续研究。本研究未能根据患者体质量差异进行个体化给药，是否对SUVmax值有影响，以及药物介入时机是否合适，亦值得继续深入探讨。

本研究为前瞻性研究，可以精准把握入组病例筛选、注射显像剂剂量、药物介入及延迟显像时间，保证病例数据的合理性和准确性，减少以上因素不同导致的代谢参数偏差，可信度较高。已知长期使用PIO有时会带来一些副作用，比如贫血、低血糖引起的症状，如心悸、头晕、出汗、充血性心力衰竭、肺水肿和心肌缺血［25］。本研究仅给予患者PIO 1次，服药后观察所有患者均未出现以上不良反应。

综上所述，45 mg PIO介入后的4 h 18F-FDG延迟显像，其结节SUVmax变化率对其良恶性鉴别有一定诊断价值，一定程度上提高SPN恶性病变的诊断效能，值得推广。

参考文献：

［1］" " 肖景兴， 王" 东， 叶" 静， 等. 18F-FDG PET/CT联合HRCT及血清肿瘤标志物诊断孤立性肺结节的价值［J］. 临床放射学杂志， 2020， 39（2）： 303-7.

［2］" " 周见远， 邹思娟， 汤" 明， 等. 基于18F-FDG PET影像组学区分结节/肿块性肺结核与非小细胞肺癌［J］. 放射学实践， 2021， 36（6）： 700-6.

［3］" " 马黎明， 田嘉禾， 杨小丰， 等. 18F-FDG和18F-FLT PET/CT诊断肺结节影响因素的多中心临床研究［J］. 中国医学影像学杂志， 2009， 17（1）： 19-21.

［4］" " 杨小丰， 田嘉禾， 于丽娟， 等. 18F-FDG与18F-FLT PET/CT延迟显像对肺结节诊断效能的评价［J］. 中华核医学杂志， 2008， 28（3）： 154-7.

［5］" " 姚稚明， 屈婉莹， 刘甫庚， 等. 18F-FDG PET/CT双时相显像对孤立性肺结节的诊断价值［J］. 中华核医学杂志， 2007， 27（1）： 5-7.

［6］" " Kim SL， Kim EM， Cheong SJ， et al. The effect of PPAR-γ agonist on 18F-FDG uptake in tumor and macrophages and tumor cells［J］. Nucl Med Biol， 2009， 36（4）： 427-33.

［7］" " Cheong SJ， Lee CM， Kim EM， et al. The effect of PPAR-γ agonist on 18F‑FDG PET imaging for differentiating tumors and inflammation lesions［J］. Nucl Med Biol， 2015， 42（2）： 85-91.

［8］" " 党亚萍， 刘" 刚， 王" 红， 等. PET/CT对肺内结节诊断及治疗的临床价值［J］. 中华肿瘤杂志， 2004， 26（11）： 685-7.

［9］" " 梁颖慈， 唐安戊， 徐" 浩. 18F-FDG PET延迟显像鉴别诊断原发性肺癌［J］. 中华核医学杂志， 2004， 24（1）： 27-9.

［10］" MacDonald K， Searle J， Lyburn I. The role of dual time point FDG PET imaging in the evaluation of solitary pulmonary nodules with an initial standard uptake value less than 2.5［J］. Clin Radiol， 2011， 66（3）： 244-50.

［11］" 辛" 军， 赵周社， 吴先衡， 等. 评价双时相18F-FDG PET/CT显像对肺结节临床诊断的价值［J］. 中国临床医学影像杂志， 2012， 23（11）： 785-8.

［12］" 郑" 艳， 胡" 斌， 黄" 诚， 等. PET/CT双时相显像的最大标准摄取值在孤立性肺结节鉴别诊断中的价值分析［J］. 首都食品与医药， 2019， 26（18）： 83-4.

［13］" 郑" 勇， 黄" 佳， 庄丁勤， 等. 18F-FDG PET/CT双时相显像结合高分辨率CT诊断孤立性肺结节的临床观察［J］. 新医学， 2020， 51（1）： 48-52.

［14］" 田" 蓉， 田" 野， 李芳兰， 等. 结核病高发地区18F-FDG PET/CT双期扫描诊断孤立性肺结节［J］. 四川医学， 2012， 33（6）： 1071-3.

［15］" 漆芹伶， 庞" 骁， 曹" 锐， 等. 无症状肺部真菌感染18F-FDG-PET/CT显像误诊1例［J］. 川北医学院学报， 2022， 37（1）： 122-3.

［16］" 林" 莉， 文兴林， 卢艳芳， 等. 高分辨率CT联合PET/CT对周围型肺癌和结核球的鉴别诊断价值［J］. 赣南医学院学报， 2022， 42（6）： 633-6.

［17］" 刘岁寒， 罗" 一， 孙金菊， 等. MDCT联合18F-FDG PET/CT鉴别孤立结节/肿块型肉芽肿性病变与周围型肺癌［J］. 中国CT和MRI杂志， 2023， 21（4）： 50-2.

［18］" 沈国华， 贾志云， 周绿漪， 等. 双时相18F-FDG PET/CT对肺结节诊断价值的Meta分析［J］. 中国医学影像学杂志， 2014， 22（7）： 529-34.

［19］" Li YL， Su MG， Li FL， et al. The value of 18F-FDG-PET/CT in the differential diagnosis of solitary pulmonary nodules in areas with a high incidence of tuberculosis［J］. Ann Nucl Med， 2011， 25（10）： 804-11.

［20］ Lin YY， Chen JH， Ding HJ， et al. Potential value of dual-time-point 18F‑FDG PET compared with initial single‑time‑point imaging in differentiating malignant from benign pulmonary nodules： a systematic review and meta-analysis［J］. Nucl Med Commun， 2012， 33（10）： 1011-8.

［21］" 莫诗瑶. 吡格列酮治疗对2型糖尿病合并代谢综合征患者胰岛素抵抗和炎性因子的影响［J］. 内科， 2018， 13（3）： 380-1.

［22］" 许金鹏， 聂毛晓， 王景艳， 等. 18F-FDG-PET/CT活体成像探讨吡格列酮对兔动脉粥样硬化炎症与钙化的影响［J］. 广东医学， 2018， 39（5）： 661-5.

［23］" 涂永梅， 彭" 洁， 龙" 子， 等. PPAR-γ在巨噬细胞炎症调控中的作用及机制的研究进展［J］. 癌变·畸变·突变， 2022， 34（2）： 158-61.

［24］" 秦露平， 吕" 杰， 李建芳， 等. 吡格列酮对A549肺癌细胞及RAW264.7巨噬细胞18F-FDG摄取影响的实验研究［J］. 新医学， 2019， 50（3）： 188-91.

［25］" Han YH， Kwon SY， Kim J， et al. A phase II clinical trial to investigate the effect of pioglitazone on （18）F-FDG uptake in malignant lesions［J］. EJNMMI Res， 2015， 5（1）： 50.

［26］" 林" 洁， 郑祥武， 殷薇薇， 等. PET/CT双时相显像对孤立性肺结节诊断价值的ROC曲线分析［J］. 肿瘤学杂志， 2015， 1（4）： 292-6.

［27］" 张利卜， 朱" 磊， 朱 湘， 等. 18F-FDG PET/CT双时相显像代谢参数对孤立性肺结节的诊断价值［J］. 癌症， 2020， 39（12）： 563-70.

（编辑：林" 萍）