经钻孔引流术治疗慢性硬膜下血肿患者血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平变化及其临床意义

摘要：目的" 探讨经钻孔引流术治疗慢性硬膜下血肿患者血清血小板反应蛋白1（TSP1）、血小板反应蛋白2（TSP2）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、血管内皮生长因子（VEGF）、中枢神经特异蛋白（S-100β）水平变化及其临床意义。方法" 选取江苏省中医院2019年1月～2023年6月收治的慢性硬膜下血肿患者142例作为病例组，均进行钻孔引流术；另选取同期健康体检人员146例作为健康对照组，比较两组不同脑损伤、手术前后、不同复发情况的血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平，分析血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平与慢性硬膜下血肿患者脑损伤程度的相关性。结果" 与健康对照组比较，病例组血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平均相对更高；与轻度脑损伤组进行比较，中度脑损伤组、重度脑损伤组血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平均相对更高，且重度脑损伤组高于中度脑损伤组；与术前进行比较，术后7 d慢性硬膜下血肿患者血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平均相对较低；与复发组进行比较，未复发组血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平均相对较低（Plt;0.05）。Pearson相关分析结果显示，慢性硬膜下血肿患者血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平与GCS评分均呈负相关关系（r=-0.655、-0.674、-0.711、-0.689、-0.705，Plt;0.05）。结论" 慢性硬膜下血肿患者经钻孔引流术后血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平均降低，并与患者脑损伤程度、转归具有高度相关性，临床上可通过检测慢性硬膜下血肿患者上述各项血清学指标的变化情况，以便及时判断慢性硬膜下血肿患者的脑损伤程度。

关键词：硬膜下血肿；慢性；经钻孔引流术；血小板反应蛋白1；血小板反应蛋白2；碱性成纤维细胞生长因子；血管内皮生长因子；中枢神经特异蛋白

Changes and clinical significance of levels of serum TSP1， TSP2， bFGF， VEGF and S-100β in patients with chronic subdural hematoma treated by drilling and drainage

WU Yi， YE Ming， GAO Juemin， LI Jian

Department of Neurosurgery， Jiangsu Province Hospital of Chinese Medicine， Nanjing 210029， China

Abstract： Objective To explore the changes and clinical significance of levels of serum platelet-reactive protein 1 （TSP1）， platelet-reactive protein 2 （TSP2）， basic fibroblast growth factor （bFGF）， vascular endothelial growth factor （VEGF） and central nervous system specific protein （S‑100β） in patients with chronic subdural hematoma treated by drilling and drainage. Methods A total of 142 patients with chronic subdural hematoma admitted to Jiangsu Province Hospital of Traditional Chinese Medicine from January 2019 to June 2023 were selected as the case group， and all of them underwent drilling and drainage. Another 146 healthy people in the same period were selected as the healthy control group. The levels of serum TSP1， TSP2， bFGF， VEGF， S-100β were compared between the case group and the healthy control group， with different brain injuries， before and after operation and with different recurrence， and the serum TSP1， TSP2， bFGF， VEGF， S-100β were analyzed by Pearson correlation. Results Compared with the healthy control group， the levels of serum TSP1， TSP2， bFGF， VEGF， S-100β in the case group were relatively higher. Compared with the mild brain injury group， the levels of serum TSP1， TSP2， bFGF， VEGF and S-100β in the moderate brain injury group and severe brain injury group were relatively higher， and the severe brain injury group was higher than the moderate brain injury group. Compared with before operation， the levels of serum TSP1， TSP2， bFGF， VEGF and S‑100β in patients with chronic subdural hematoma were relatively low 7 d after operation. Compared with the recurrent group， the levels of serum TSP1， TSP2， bFGF， VEGF and S‑100β in the non-recurrent group were relatively low （Plt;0.05）. Pearson correlation analysis showed that the levels of serum TSP1， TSP2， bFGF， VEGF and S-100β were negatively correlated with score of GCS （r=-0.655， -0.674， -0.711， -0.689， -0.705， Plt;0.05）. Conclusion The levels of serum TSP1， TSP2， bFGF， VEGF and S-100β in patients with chronic subdural hematoma all decreased after drilling and drainage， and they were highly correlated with the degree and prognosis of brain injury. We could detect the changes of the above serological indexes in patients with chronic subdural hematoma in clinic， so as to judge the degree of brain injury in patients with chronic subdural hematoma in time.

Keywords： subdural hematoma; chronic; drainage through drilling; platelet reactive protein 1; platelet reactive protein 2; basic fibroblast growth factor; vascular endothelial growth factor; central nervous system specific protein

慢性硬膜下血肿是一种常见的神经外科疾病，多见于年长患者，多有创伤史，通常3周左右会出现血肿，长期压迫会造成脑供血障碍、脑萎缩等一系列症状［1-3］ 。对于慢性硬膜下血肿，外科手术是其公认的最好疗法，经钻孔引流术是临床上的首选方法，具有很高的治疗成功率，同时操作简便，创伤小，安全性高；但其术后复发的几率较高，而术后复发是影响术后预后不良的重要因素［4］ 。脑内血肿占位及急剧的脑膨胀会引起脑疝，尤其是基底节区内的脑出血，其脑组织受到压迫的时间愈长，其脑组织功能恢复的机率越低。临床上如何尽早对其展开治疗是现今研究的重点。目前对慢性硬膜下血肿发病机理仍不清楚，有学者认为其主要原因是血肿外膜新生血管形成，血清血小板反应蛋白1（TSP1）、血小板反应蛋白2（TSP2）、中枢神经特异蛋白（S-100β）水平与其发病密切相关［5］ 。也有研究表明，血管内皮生长因子（VEGF）水平与脑组织坏死及脑组织微循环紊乱有关，对急性脑梗死、慢性硬膜下血肿等脑疾病的诊断有重要意义；碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）能减轻腹内高压后血脑屏障损害，进而减少脑水肿和降低颅内压［6］ 。有研究发现慢性硬膜下血肿血肿腔及血清中VEGF含量均明显升高，可能是促进慢性硬膜下血肿形成的重要原因，血管紧张素转化酶抑制剂类药物可能通过抑制VEGF活性，从而防止慢性硬膜下血肿恶化，改善患者预后，但该研究并未详细分析VEGF活性与慢性硬膜下血肿患者预后情况的具体关系［7］ 。本研究推测上述各项因子水平均与患者的预后情况存在一定关系，但临床上关于上述各项因子水平变化与慢性硬膜下血肿患者术后预后具体情况的关系仍需进一步探讨。基于此，本研究纳入142例慢性硬膜下血肿患者，分析其采用经钻孔引流术进行治疗后患者的血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平变化与其临床意义，旨在为临床上改善经钻孔引流术治疗慢性硬膜下血肿患者的预后提供一定参考，现将结果报道如下。

1" 资料与方法

1.1" 一般资料

选取江苏省中医院2019年1月～2023年6月收治的慢性硬膜下血肿患者142例作为病例组，均进行钻孔引流术；另选取同期健康体检人员146例作为健康对照组。病例组病程24～148（68.23±9.59）d；年龄45～73（56.23±7.59）岁；单侧血肿126例、双侧血肿16例；男82例，女60例；BMI 19～26（21.25±1.11）kg/m2。健康对照组年龄44～74（56.19±7.66）岁；男88例，女58例；BMI 18～26（21.19±1.09）kg/m2。两组年龄、性别、BMI等一般资料的差异无统计学意义（Pgt;0.05），具有可比性。

病例组纳入标准：符合《现代神经外科学》［8］ 中关于慢性硬膜下血肿的相关内容；近期未接受相关治疗者；年龄40～80岁；符合研究手术适应症者。排除标准：合并精神疾病、药物成瘾史者；合并严重心肺功能不全或内分泌系统严重疾病者；伴有视听障碍者；合并其他恶性肿瘤者；合并血液系统疾病、肝肾功能不全者等。

健康对照组纳入标准：年龄40～80岁；近期未接受相关治疗者。排除标准：合并精神疾病、药物成瘾史者；合并严重心肺功能不全或内分泌系统严重疾病者；伴有视听障碍者；合并其他恶性肿瘤者；合并血液系统疾病、肝肾功能不全者；有慢性硬膜下血肿史者等。

本研究获江苏省中医院医学伦理研究委员会批准（伦理审批号：2019NL-054-02），且患者及（或）其家属签署知情同意书。

1.2" 方法

病例组行钻孔引流术：患者采取平卧位，头偏向病灶对侧，依据头部CT、MRI检查确定其位置，在血肿最大平面中点稍偏前作为钻颅点，实施局部麻醉，同时进行吸氧及心电监测，为了降低气颅发生几率，应将钻颅点尽量置于最高点，做一直切口约3 cm，将头皮、骨膜切开，暴露颅骨，用乳突牵引器将头皮拉开，再用颅骨钻进行钻孔，以“+”字形切开硬膜与血肿外膜，排出暗红色的陈旧血性液，置入引流管，沿颅骨向内推进约3 cm，再用生理盐水对血肿腔进行多次冲洗，直到冲洗液变清澈，将水注入血肿腔，明胶海绵置于骨孔处止血，再将头皮切口逐层缝合，引流管外接无菌的引流袋。术后，患者头低脚高，嘱其多饮水，使引流畅通，并防止引流过多，输液量约1500 mL/d，配合神经营养剂和抗感染治疗，直至无血性液体引出，在手术1～5 d，如CT检查没有明显的积气和积血，脑部复张情况良好，即拔除引流管。观察并随访至术后3月。

分别于病例组术前、术后7 d，收集患者的空腹静脉血6 mL及健康对照组空腹体检当天静脉血6 mL，将其放入离心仪中，将血清分离，转速设定在3000 r/min，15 min后将上清液取出，采用KS-380型全自动生化分析仪（山东科立森生物股份有限公司）检测血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平。

1.3" 观察指标

1.3.1" "血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S‑100β水平比较" "比较病例组和健康对照组血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平。

1.3.2" 不同脑损伤程度的慢性硬膜下血肿患者血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S‑100β水平比较" "根据脑损伤程度的不同，将病例组142例患者分为轻度脑损伤组79例[格拉斯哥昏迷量表（GCS）［9］ 分值13～15分]、中度脑损伤组43例（GCS评分9～12分）、重度脑损伤组20例（GCS评分lt;9分），比较不同脑损伤程度的慢性硬膜下血肿患者血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平。

1.3.3" 慢性硬膜下血肿患者手术前后血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平比较" "比较术前、术后7 d慢性硬膜下血肿患者的血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平。

1.3.4" "不同术后复发情况慢性硬膜下血肿患者血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平比较" "根据患者术后3月内是否存在复发情况，将病例组142例患者分为复发组（n=20）和未复发组（n=122），比较不同术后复发情况慢性硬膜下血肿患者血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β 水平。

1.3.5" 相关性分析" "采用Pearson相关性分析血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β 水平与慢性硬膜下血肿患者脑损伤程度的相关性。

1.4" 统计学分析

采用SPSS26.0对数据进行统计学分析。计量资料经S-W法检验，均符合正态分布，以均数±标准差表示，组间比较采用t检验，多组间比较行重复测量方差分析；计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验；血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β 水平与慢性硬膜下血肿患者脑损伤程度的相关性采用Pearson相关性分析。所有的实验都是独立重复3次，以Plt;0.05为差异有统计学意义。

2" 结果

2.1" 病例组和健康对照组血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β 水平比较

与健康对照组比较，病例组血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β 水平均更高（Plt;0.001，表1）。

2.2" 不同脑损伤程度的慢性硬膜下血肿患者血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β 水平比较

与轻度脑损伤组比较，中度脑损伤组、重度脑损伤组血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平更高，且重度脑损伤组高于中度脑损伤组（Plt;0.001，表2）。

2.3" 慢性硬膜下血肿患者手术前后血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平比较

与术前比较，术后7 d慢性硬膜下血肿患者血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平均相对较低（Plt;0.001，表3）。

2.4" 不同术后复发情况慢性硬膜下血肿患者血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平比较

与复发组比较，未复发组血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平均相对较低（Plt;0.001，表4）。

2.5" 相关性分析

Pearson相关分析结果显示，慢性硬膜下血肿患者血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平与GCS评分均呈显著负相关关系（r=-0.655、-0.674、-0.711、-0.689、

-0.705， Plt;0.001，表5）。

2.6" 典型病例

病例1：男，65岁；头部外伤1月余，头痛伴肢体活动不利4 d。术前CT：左侧硬膜下血肿，明显压迫脑组织，中线结构明显偏移（图1A）；术后1 d：硬膜下血肿大部分引流，中线结构恢复（图1B）；术后2月余：左侧硬膜下少量积液（图1C）；术后8月：硬膜下血肿完全消失（图1D）。

病例2：男，72岁，头部外伤20 d，反应迟钝伴左侧肢体无力2 d。术前：右侧慢性硬膜下血肿，中线结果明显偏移（图2A）；术后1 d：硬膜下血肿明显减少，中线结构正常（图2B）；术后2周：右侧硬膜下少量积液（图2C）；术后1.5月：硬膜下血肿完全消失（图2D）。

3" 讨论

慢性硬膜下血肿是临床神经外科一种常见的颅脑损伤疾病［10］。研究认为，血肿是由损伤及压迫所致，如桥静脉、皮层血管及蛛网膜微颗粒受损所致；也可能是血肿液增加，血肿包膜毛细血管渗漏，脑萎缩等原因所致［11-13］。随着医学水平的不断提高，经钻孔引流术已成为当前临床上最有效的治疗手段，其具有创伤小、治愈率高的特点，但术后复发率高［14， 15］。研究发现，如果存在血肿厚度gt;25 mm、双侧血肿、高密度血肿等情况，慢性硬膜下血肿患者钻孔引流术后复发的风险明显增高，应采取针对性措施预防复发［16］。本研究随访至术后3月，发现142例行钻孔引流术患者复发20例，复发率较高，与该研究结果相符。也有研究发现单纯的经钻孔引流术，在降低慢性硬膜下血肿术后远离术区颅内出血的发生方面就有不足，需要通过一定的改进来帮助提高发生率［17］。因此，寻找特异性标志物对慢性硬膜下血肿患者脑损伤程度及其预后情况进行评价具有重要意义。

TSP1、TSP2是一类具有重要调控作用的调节型机制糖蛋白家族成员，主要是由活化的血小板、内皮细胞及神经胶质细胞等所产生，慢性硬膜下血肿患者TSP1、TSP2在病灶局部微环境的刺激下显著增高［18， 19］。相关研究发现TSP1可能通过对基质金属蛋白酶的调控作用参与了脑水肿的形成，而发病患者TSP2水平表达增高可能对基质金属蛋白酶表达具有抑制作用，能够保护血脑屏障，从而促进血肿消退［20］。S-100β是一种在神经元、周围神经细胞以及中枢神经系统内的物质，通常无法穿越血脑屏障，颅脑损伤后，血脑屏障受损，S-100β可快速进入血循环，因此S-100β可作为一种良好的脑损伤生化指标［21］。VEGF是一种重要的血管修复因子，其对慢性硬膜下血肿机缺血性脑血管病中均具有一定的保护作用，能改善脑细胞的供氧、供血，对神经元有保护作用，从而有利于神经、血管的再生［22］。bFGF可由细胞外分泌或自分泌，作用于血管内皮细胞，进而刺激成纤维细胞，平滑肌细胞，内皮细胞及神经细胞的生长［23］ 。有研究发现患者钻孔引流术后血清TSP1、TSP2、S-100β水平均降低，发现经钻孔引流术可以减少对引流管远端脑组织的损伤，有利于术后残余腔液引流至颞下肌吸收，减少术后脑恢复过程中引流管和引流口的压力和阻塞以及血肿占位效应，改善脑缺血缺氧［24］。本研究在上述研究结果的基础上分析了血管生长因子bFGF、VEGF的变化，结果显示，与健康对照组比较，病例组血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平均相对更高；与轻度脑损伤组比较，中度脑损伤组、重度脑损伤组血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平均相对更高，且重度脑损伤组高于中度脑损伤组；与术前进行比较，术后7 d慢性硬膜下血肿患者血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平均相对较低；与复发组进行比较，未复发组血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平均相对较低；提示慢性硬膜下血肿患者体内血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平多为异常表达，且与患者经钻孔引流术前、术后、复发情况、脑损伤情况均具有一定关系。

在钻孔引流术治疗之后，血肿的体积变小，血肿形成的占位效应也随之减少，这让大脑的缺血和缺氧情况逐渐得到缓解，继而bFGF的含量也随之减少，使得血清bFGF的浓度逐渐降低［25］。bFGF、VEGF等可直接作用于损伤脑组织，修复损伤神经元，增强其存活；还可在缺血区诱发新血管，增加缺血区血流，减少脑水肿，间接促进慢性硬膜下血肿患者的神经功能恢复［26］。脑损伤后，受损的神经元会分泌S-100β蛋白，并通过受损的血脑屏障，进入血循环，故随着脑损伤的加重，慢性硬膜下血肿患者脑脊液中S-100β的含量也随之升高［27］。慢性硬膜下血肿患者病变区微环境刺激可使TSP1及TSP2表达升高，患者脑损伤程度与其高度相关，且TSP1及TSP2的含量在经钻孔引流术后7 d明显下降，提示TSP1及TSP2的水平与手术是否成功密切相关。

本研究结果显示，慢性硬膜下血肿患者血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平与GCS评分均呈显著负相关关系，进一步表明慢性硬膜下血肿患者经钻孔引流术后血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平均降低，并与患者脑损伤程度、转归具有高度相关性，当TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平在患者体内呈现低水平时意味着患者脑的缺血和缺氧情况逐渐得到缓解，新血管逐渐生长，因此患者预后情况更良好，临床上可通过将慢性硬膜下血肿患者SP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β指标变化情况作为监测靶点辅助慢性硬膜下血肿患者的手术治疗，以便及时判断慢性硬膜下血肿患者的脑损伤程度，帮助患者进行积极对症治疗以改善预后，可作为预测治疗效果或复发风险的指标。

综上，慢性硬膜下血肿患者经钻孔引流术后血清TSP1、TSP2、bFGF、VEGF、S-100β水平均降低，并与患者脑损伤程度、转归具有高度相关性，临床上可通过检测慢性硬膜下血肿患者上述各项血清学指标的变化情况，以便及时判断慢性硬膜下血肿患者的脑损伤程度，帮助患者进行积极对症治疗以改善预后。但本研究纳入患者均为本院收治患者，且样本量有限，可能影响结果的准确性，临床可进一步扩大样本量进行多中心研究，探究生物标志物在慢性硬膜下血肿发展中的分子机制。

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（编辑：孙昌朋）

基金项目：国家自然科学基金面上项目（82172022）Supported by General Project of National Natural Science Foundation of China （82172022）

作者简介：吴" 颐，博士，副主任医师，E-mail： wuyush2407@163.com

通信作者：李" 建，硕士，副主任医师，E-mail： wooyhe733@163.com