幽门螺杆菌感染对2型糖尿病影响的研究进展

摘 要 幽门螺杆菌是最常见的病原体之一，其引起的胃肠道炎症会影响葡萄糖和脂质的吸收。在糖尿病专科就诊患者中，多达75%的患者有显著胃肠道症状。最新研究数据表明幽门螺杆菌感染与2型糖尿病发病率之间有很强的关系。

关键词 幽门螺杆菌；2型糖尿病；毒力因子

中图分类号：R573 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2024）14-0017-05

引用本文 吴晓畅， 任海丹， 杨一楠， 等. 幽门螺杆菌感染对2型糖尿病影响的研究进展[J]. 上海医药， 2024， 45（14）： 17-21.

Research progress on the effect of helicobacter pylori infection on type 2 diabetes

WU Xiaochang， REN Haidan， YANG Yinan， ZHOU Jie， WANG Nana， XU Pei

（General Practice Ward of Hongmei Community Health Service Center of Xuhui District， Shanghai 200030， China）

ABSTRACT Helicobacter pylori（Hp） is one of the most common pathogens， and inflammation of the gastrointestinal tract caused by Hp affects glucose and lipid absorption. In patients treated in the diabetes special clinic， as many as 75% of patients have significant gastrointestinal symptoms. Recent research data suggest a strong association between Hp infection with the incidence of type 2 diabetes.

KEY WORDS helicobacter pylori， type 2 diabetes， virulence factor

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）是人类最常见的细菌病原体之一，据评估2015年全球有接近44亿人感染幽门螺杆菌，约有7亿人在中国[1]。幽门螺杆菌感染可引起多种胃疾病，包括消化性溃疡、慢性胃炎、胃黏膜相关性淋巴组织样淋巴瘤 （MALT）以及胃癌等[2]。幽门螺杆菌感染引起胃黏膜急性多形核细胞浸润，逐渐被免疫介导的慢性单核细胞浸润所取代。单核细胞浸润的特点是在局部产生促炎细胞因子，并全身扩散，可影响远处组织和有机系统[3]。因此，近年来幽门螺杆菌感染导致消化道外疾病的患病率有所增加，包括自身免疫性甲状腺疾病、缺铁性贫血、紫癜和肝胆系统疾病等[4-5]。事实上，这种细菌会产生低度炎症状态，诱导分子模仿机制，干扰营养物质和药物吸收，可影响许多疾病的发生和（或）演变。

糖尿病是目前威胁全人类健康最重要的非传染性慢性疾病之一。根据国际糖尿病联盟数据统计，2021年全球糖尿病患病人数已达5.37亿，其中81%的患者在发展中国家[6]。2015年至2017年全国31省糖尿病流行病学调查显示，我国18岁及以上人群糖尿病患病率为11.2%，其中2型糖尿病（T2DM）占90%[7]。T2DM的发病机制复杂，主要为胰岛素抵抗和（或）缺乏胰岛素分泌。越来越多的证据表明，幽门螺杆菌感染与糖尿病有关，并可能导致胰岛素抵抗和慢性炎症。幽门螺杆菌引起的胃炎还可能影响胃相关激素和炎症细胞因子的分泌。一项荟萃分析提示，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者的幽门螺杆菌感染率明显更高，这种差异与T2DM有关，而与1型糖尿病无关[8]。确定糖尿病的可治疗原因将有助于制订预防其发病或延缓其进展的策略。本文综述幽门螺杆菌与T2DM之间的可能关系及相互影响综述。

1 T2DM对幽门螺杆菌感染率的影响

1989年Simon等[9]首次探讨了幽门螺杆菌与糖尿病的关系，他们发现糖尿病患者的幽门螺杆菌感染率明显高于无症状对照组（62%比21%）。Zhou等[10]的一项荟萃分析涉及41项研究共14 080例糖尿病患者，总幽门螺杆菌感染率为42.29%。幽门螺杆菌感染的优势比（OR）在糖尿病患者中增加到1.33，特别是在T2DM患者中。一项以杜阿拉-喀麦隆消化不良患者为基础的医院横断面研究纳入了93例T2DM消化不良患者和112例非糖尿病消化不良患者，73.11%的糖尿病患者感染幽门螺杆菌，而非糖尿病患者感染幽门螺杆菌的比例为58.05%[11]。在巴基斯坦的一项研究中，糖尿病引起的高血糖被认为是幽门螺杆菌定植的易感因素，并报道73%的幽门螺杆菌感染患者为糖尿病[12]。T2DM患者幽门螺杆菌高发的机制非常复杂，有研究结果可能解释糖尿病患者对幽门螺杆菌感染的易感性增加[13]。首先，糖尿病引起的细胞和体液免疫功能障碍，可能会增加个体对幽门螺杆菌感染的敏感性。其次，糖尿病引起的胃肠蠕动和胃酸分泌减少可能会促进肠道内病原体的定植或过度生长。第三，糖尿病患者比健康人因更频繁就医而更多地暴露于病原体。随着血糖控制的改善，幽门螺杆菌患病率下降，提示良好的血糖控制可能会阻碍幽门螺杆菌的定植[14]。

2 幽门螺杆菌对T2DM的影响

虽然没有具体的证据表明幽门螺杆菌在糖尿病中起作用，但有迹象表明幽门螺杆菌感染可能导致糖尿病的发展。糖尿病患者幽门螺杆菌感染可能使血糖控制恶化，而导致糖尿病治疗困难，形成恶性循环[8]。尽管胰岛素不敏感是一种早期现象，但在临床高血糖发作前，胰腺b细胞功能随着时间的推移逐渐下降，这是各种感染影响许多因素的结果，如胰岛素抵抗（IR）、糖毒性、脂肪毒性、b细胞功能障碍、慢性炎症等[13]。一项持续10年的前瞻性研究共纳入782名年龄大于60岁的拉丁裔老年人，检测多种常见传染性病原体，其中单纯疱疹病毒1型、水痘病毒、巨细胞病毒和弓形虫血清检测呈阳性的个体患糖尿病的概率没有增加，而幽门螺杆菌血清检测呈阳性的个体发生糖尿病的可能性是血清检测呈阴性个体的2.7倍[15]，证明幽门螺杆菌感染导致糖尿病发病率增加。Zhou等[16-17]报道长期幽门螺杆菌感染和高HbA1c水平与胰岛素分泌减少显著相关。在Bajaj等[14]的研究中，幽门螺杆菌感染阳性糖尿病患者的平均HbA1c显著高于幽门螺杆菌阴性糖尿病患者。

2.1 幽门螺杆菌产生细胞因子对T2DM的影响

人们普遍认为，幽门螺杆菌感染引起的慢性炎症与T2DM的发病密切相关，病原体负担是导致IR的炎症危险因素。幽门螺杆菌在胃上皮的定植，通过浸润胃黏膜下嗜中性粒细胞和单核细胞，引起活动性慢性炎症，导致胃黏膜损伤和上皮重塑。宿主对幽门螺杆菌感染的反应是复杂的，涉及几种促炎细胞因子的上调，如白介素（IL）-1b、IL-6、肿瘤坏死因子（TNF）-a、C-反应蛋白（CRP）等，这些细胞因子可能干扰胰腺β细胞功能和胰岛素抵抗效应[13]。

在脂肪组织中，TNF-a的增加可能是脂肪细胞诱导外周IR的关键机制。TNF-a可间接增加游离脂肪酸氧化，刺激胰岛素反调节激素或细胞因子（如IL-6和CRP）释放，从而导致内皮功能受损；同时脂肪组织产生TNF-a直接抑制葡萄糖转运蛋白Glut-4和胰岛素受体底物，甚至抑制葡萄糖刺激胰腺β细胞释放胰岛素[11，18]。脂肪组织的炎症导致IR的另一个关键因素，可能是由IL-1b介导的b细胞自身炎症会损害T2DM患者的胰岛素分泌。这种炎症的特征是骨髓源性巨噬细胞的浸润增加趋化因子和细胞因子，如IL-1b、CRP、IL-6以及TNF的表达增加。这些细胞因子和其他巨噬细胞分泌的因子发挥旁分泌作用，导致丝氨酸激酶的激活，如c-jun n-末端激酶（c-JNK）和核因子k-B激酶b的抑制剂，使胰岛素受体底物蛋白磷酸化，并在脂肪组织中产生IR状态[19]。幽门螺杆菌感染亦可能通过c-Jun/microRNA-203信号通路的细胞因子抑制因子与肝脏IR受损相关。此外，炎症细胞因子诱导胰岛素受体中丝氨酸/苏氨酸残基的磷酸化，阻止胰岛素受体被激活并降低胰岛素敏感性[20]。

胰岛素分泌减少是T2DM的主要病理生理缺陷之一。多项研究描述了幽门螺杆菌感染与胰岛素分泌受损之间的关系[21]。产生胰岛素的胰腺β细胞特别容易受到炎症和氧化应激的损害，因此，由幽门螺杆菌感染通过c-JNK引起的炎症导致胰岛素分泌不足似乎是合理的。越来越多的证据表明，细胞因子在b细胞衰竭中起着重要作用，因为慢性暴露于IL-1b、TNF-a、干扰素（IFN）-g会抑制胰岛素分泌并诱导b细胞凋亡[22]。

此外，血脂异常可能促进糖尿病的发展。据推测，慢性幽门螺杆菌感染可能通过IL-6、IFN-a和TNF-a等促炎细胞因子的作用促进动脉粥样硬化性脂质谱，这些细胞因子激活脂肪组织脂蛋白脂肪酶，刺激肝脏脂肪酸合成并影响脂肪分解[23]。

2.2 幽门螺杆菌引起激素改变对T2DM的影响

幽门螺杆菌影响胃黏膜上内分泌细胞产生胃饥饿素和瘦素。这两种胃激素通过调节食物摄入和能量消耗，在代谢稳态中起作用。胃饥饿可以调节胰岛素敏感性和刺激胰岛素诱导的葡萄糖摄取，而幽门螺杆菌感染可损害其合成[24]。根除幽门螺杆菌可上调前促胃饥饿素mRNA表达并增加血浆酰基胃饥饿素水平，有助于减轻功能性消化不良的餐后窘迫症状[25]。有证据表明，除了通过磷酸化胰岛素受体底物1的Ser-318减轻胰岛素作用外，高水平的瘦素还可能通过激活c-JNK来损害葡萄糖刺激的胰岛素分泌，并诱导人胰岛β细胞凋亡[26]。然而，幽门螺杆菌感染导致胃泌素浓度增加和血清生长抑素浓度降低，导致胰岛素分泌增多。又因为幽门螺杆菌在人胃中的定植导致IL-8、IL-1b和TNF-α等趋化因子释放，刺激G细胞，幽门螺杆菌感染的胃黏膜胃泌素细胞计数增加[27]。因此，激素的相互作用存在矛盾，何种对血糖影响更大有待进一步研究。

2.3 幽门螺杆菌产生的毒力因子对T2DM的影响

另一种可能机制是细胞毒素相关基因蛋白的存在，这是一种由幽门螺杆菌产生的毒力因子，可能导致炎症紊乱[11]。幽门螺杆菌血清阳性、cagA阳性与较高的平均HbA1c水平之间的关系已有文献报道[28]。此外，幽门螺杆菌空泡细胞毒素通过下调抗凋亡的Bcl-2，上调促凋亡的Bax，增加caspase-9和caspase-3的激活，刺激糖尿病患者线粒体依赖性凋亡[29]。

2.4 幽门螺杆菌对T2DM患者慢性并发症的影响

研究表明，幽门螺杆菌对T2DM慢性并发症也产生一定影响。一项荟萃分析提示合并幽门螺杆菌感染的T2DM患者发生蛋白尿的风险是未感染幽门螺杆菌T2DM患者的2.00倍[30]。幽门螺杆菌感染后形成慢性炎症状态，随后形成大量的免疫复合物，尤其是肾脏可能受到影响[31]。TNF-α被认为是导致T2DM患者尿白蛋白升高的主要因素。肾小球上皮细胞直接受到TNF-α升高的影响。TNF-α还可通过形成过氧化物，促进肾间质损伤。幽门螺杆菌感染后，IL-6可通过增加细胞外基质的生成和肾小球系膜增加来促进肾小球硬化。亦有报道幽门螺杆菌感染后，宿主抗原与产生的炎症因子之间出现交叉反应，其中TNF-α和IL-1的增加也可改变肾小球基底膜的通透性，导致蛋白尿[32]。故推测清除幽门螺杆菌，可降低糖尿病患者发生蛋白尿的风险。有文献报道早期清除幽门螺杆菌有利于幽门螺杆菌感染患者避免慢性肾脏疾病的发生[33]。幽门螺杆菌感染可能参与糖尿病血管病变过程。目前认为幽门螺杆菌感染可导致血管内皮损伤和慢性全身炎症反应，可能是通过产生毒素（Ure、VacA等）及促进脂多糖、CRP、IL-6、TNF-α等前炎症因子释放，破坏微血管内皮细胞，使其痉挛，促血小板聚集，改变凝血状况进而提高微血管病变的风险[34]。幽门螺杆菌感染在糖尿病大血管病变中也发挥作用，可能与幽门螺杆菌感染后促进慢性炎症因子释放同时激发先天性免疫应答，使机体全身处于低度慢性炎症状态，导致血管内皮细胞受损、同型半胱氨酸水平升高、脂质代谢紊乱、血管内膜下脂质堆积甚至形成粥样斑块[18，34]。

相反，在一些研究中没有发现幽门螺杆菌与糖尿病之间的关系。在Alzahrani等[30]报道幽门螺杆菌感染在糖尿病患者的HbA1c水平、糖尿病持续时间或接受的治疗类型方面缺乏显著差异，支持幽门螺杆菌感染与T2DM之间缺乏相关性。Anastasios等[35]强调对于糖尿病患者与非糖尿病患者幽门螺杆菌感染的差异，目前还没有令人满意的解释。关于各项研究中幽门螺杆菌与糖尿病之间关系的差异，可能与幽门螺旋杆菌的遗传多样性有关。特定毒力基因细胞毒素相关基因产物（CagA）、空泡毒素（VacA）和粘附蛋白（BabA2）的显著地理遗传变异已被证明是导致幽门螺杆菌感染不同临床结果的可变风险原因。由于这些毒力因子参与了胃内幽门螺杆菌感染的致病过程，因此幽门螺杆菌毒力因子的地理多样性可能解释了糖尿病与幽门螺杆菌感染之间关系强度的差异[11]。然而，这一假说还有待进一步评估。

3 总结

在多项流行病学研究、治疗试验和病例报告中，对幽门螺杆菌在T2DM等疾病的发病机制中所起作用进行了多方面评估。适当筛查幽门螺杆菌感染并定期监测血糖和HbA1c水平，可能对早期发现血糖失调和预防T2DM有效。但是，T2DM的病理生理过程是复杂的，许多因素可能在幽门螺杆菌感染后促进这一过程，如生活方式、胃排空改变、血脂异常等。因此，进行更大的前瞻性研究调查幽门螺杆菌感染对糖尿病和相应的潜在因素的影响是必然的。同时，需要进一步研究和评估根除幽门螺杆菌对糖尿病的预防和进展长期益处。支持幽门螺杆菌在T2DM发病中的病原学作用的证据表明，应探索预防措施以在高危社区对T2DM进行早期干预，如改善卫生，使用抗生素和质子泵抑制剂联合治疗等手段。

参考文献

[1] Hooi JKY， Lai WY， Ng WK， et al. Global prevalence of Helicobacter pylori infection： systematic review and metaanalysis[J]. Gastroenterology， 2017， 153（2）： 420-429.

[2] Pan BL， Huang CF， Chuah SK， et al. Relationship between Helicobacter pylori infection and bone mineral density：a retrospective cross-sectional study[J]. BMC Gastroenterol，2018， 18（1）： 54-59.

[3] Hosseininasab Nodoushan SA， Nabavi A. The interaction of Helicobacter pylori infection and Type 2 diabetes mellitus[J]. Adv Biomed Res， 2019， 27（8）： 15-20.

[4] Gravina AG， Zagari RM， De Musis C， et al. Helicobacter pylori and extragastric diseases： A review[J]. World J Gastroenterol， 2018， 24（29）： 3204-3221.

[5] Wan Z， Song， L， Hu L， et al. Helicobacter pylori infection is associated with diabetes among Chinese adults[J]. J Diabetes Investig， 2020， 11（1）： 199-205.

[6] International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas， 9th ed. [cited 27 Jan 2021]. In： International Diabetes Federation[Internet]. Available from： https：//www. iabetesatlas.org.

[7] 中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南（2020年版）[J]. 国际内分泌代谢杂志， 2021， 41（5）： 482-548.

[8] Li JZ， Li JY， Wu TF， et al. Helicobacter pylori infection is associated with type 2 diabetes， not type 1 diabetes： an updated meta-analysis[J]. Gastroenterol Res Pract， 2017， 57（8）： 13-27.

[9] Simon L， Tornóczky J， Tóth M， et al. The significance of campylobacter pylori infection in gastroenterologic and diabetic practice[J]. Orvosi Hetilap， 1989， 130（25）： 1325-1329.

[10] Zhou X， Zhang C， Wu J， et al. Association between Helicobacte pylori infection and diabetes mellitus： a metaanalysis of observational studies[J]. Diabetes Res Clin Pract， 2013， 99（2）： 200-208.

[11] Kouitcheu Mabeku LB， Noundjeu Ngamga ML， Leundji H. Helicobacter pylori infection， a risk factor for Type 2 diabetes mellitus： a hospital-based cross-sectional study among dyspeptic patients in Douala-Cameroon[J]. Sci Rep， 2020， 10（1）：12141.

[12] Bener A， A？an AF， Al-Hamaq AOAA， et al. Prevalence of Helicobacter pylori Infection among type 2 diabetes mellitus[J]. Adv Biomed Res， 2020， 27（7）： 9-15.

[13] He C， Yang Z， Lu NH. Helicobacter pylori infection and diabetes： is it a myth or fact？[J]. World J Gastroenterol， 2014， 20（16）： 4607-4617.

[14] Bajaj S， Rekwal L， Misra SP， et al. Association of helicobacter pylori infection with type 2 diabetes[J]. Indian J Endocrinol Metab， 2014， 18（5）： 694-699.

[15] Jeon CY， Haan MN， Cheng C， et al. Helicobacter pylori infection is associated with an increased rate of diabetes[J]. Diabetes Care， 2012， 35（3）： 520-525.

[16] Zhou J， Wang X， Liu K， et al. Association between Helicobacter pylori infection and the risk of type 2 diabetes mellitus based on a middle-aged and elderly Chinese population[J]. Endocr J， 2022， 69（7）： 839-846.

[17] Hsieh MC， Wang SS， Hsieh YT， et al. Helicobacter pylori infection associated with high HbA1c and type 2 diabetes[J]. Eur J Clin Invest， 2013， 43（9）： 949-956.

[18] 宋慧婷， 彭璘， 邓罗英， 等. 幽门螺杆菌感染与2型糖尿病并发症 及炎症因子的相关性研究[J]. 创伤与急诊电子杂志， 2021， 9（4）： 213-221.

[19] Yuan Y， Li L， Wang X， et al. Correlation between plasma NLRP3， IL-1β， and IL-18 and diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes[J]. Altern Ther Health Med， 2023， 29（4）： 52-56.

[20] Kim WS， Choi Y， Kim N， et al. Long-term effect of the eradication of Helicobacter pylori on the hemoglobin A1c in type 2 diabetes or prediabetes patients[J]. Korean J Intern Med， 2022， 37（3）： 579-590.

[21] Lee YH， Magkos F， Mantzoros CS， et al. Effects of leptin and adiponectin on pancreatic β-cell function[J]. Metabolism， 2011， 60（12）： 1664-1672.

[22] Perez-Serna AA， Dos Santos RS， Ripoll C， et al. BCL-XL overexpression protects pancreatic β-Cells against cytokineand palmitate-induced apoptosis[J]. Int J Mol Sci， 2023， 24（6）： 5657-5675.

[23] Haeri M， Parham M， Habibi N， et al. Effect of Helicobacter pylori Infection on serum lipid profile[J]. J Lipids， 2018， 2018， （6）： 3-7.

[24] Yanagi H， Tsuda A， Matsushima M， et al. Changes in the gut microbiota composition and the plasma ghrelin level in patients with Helicobacter pylori-infected patients with eradication therapy[J]. BMJ Open Gastroenterol， 2017， 4（1）： e000182.

[25] Jeffery PL， McGuckin MA， Linden SK. Endocrine impact of Helicobacter pylori： focus on ghrelin and ghrelin o-acyltransferase[J]. World J Gastroenterol， 2011， 17（10）： 1249-1260.

[26] Hennige AM， Stefan N， Kapp K， et al. Leptin down-regulates insulin action through phosphorylation of serine-318 in insulin receptor substrate 1[J]. FASEB J， 2006， 20（8）： 1206-1208.

[27] Jeffery PL， McGuckin MA， Linden SK. Endocrine impact of Helicobacter pylori： focus on ghrelin and ghrelin o-acyltransferase[J]. World J Gastroenterol， 2011， 17（10）： 1249-1260.

[28] Alzahrani AM， Al Zaidi AA， Alzahrani SM， et al. Association between type 2 diabetes mellitus and Helicobacter pylori infection among Saudi patients attending National Guard Primary Health Care Centers in the Western region， 2018[J]. J Family Community Med， 2020， 27（1）： 8-14.

[29] Omori K， Mitsuhashi M， Ishiyama K， et al. mRNA of the proapoptotic gene BBC3 serves as a molecular marker for TNF-α-induced islet damage in humans[J]. Diabetologia， 2011， 54（9）： 2056-2066.

[30] Shi Y， Duan JY， Liu DW， et al. Helicobacter pylori infection is associated with cccurrence of proteinuria in type 2 diabetes patients： A systemic review and meta-analysis[J]. Chin Med J（Engl）， 2018， 131（22）： 2734-2740.

[31] Huang G， Lv J， Li T， et al. Notoginsenoside R1 ameliorates podocyte injury in rats with diabetic nephropathy by activating the PI3K/Akt signaling pathway[J]. Int J Mol Med， 2016， 38（4）： 1179-1189.

[32] Pietroiusti A， Giuliano M， Magrini A， et al. Cytotoxin-associated gene A strains of Helicobacter pylori represent a risk factor for the development of microalbuminuria in type 2 diabetes[J]. Diabetes Care， 2006， 29（6）： 1399-1401.

[33] Wang JW， Hsu CN， Tai WC， et al. The association of Helicobacter pylori eradication with the occurrences of chronic kidney diseases in patients with peptic ulcer diseases[J]. PLoS One， 2016， 11： e0164824.

[34] Hamed SA， Amine NF， Galal GM， et al. Vascular risks and complications in diabetes mellitus： the role of helicobacter pylori infection[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis， 2008， 17（2）： 86-94.

[35] Anastasios R， Goritsas C， Papamihail C， et al. Helicobacter pylori infection in diabetic patients： prevalence and endoscopic findings[J]. Eur J Intern Med， 2002， 13（6）： 376-379.