利拉鲁肽联合达格列净治疗2型糖尿病合并NAFLD的临床效果

【摘要】 目的：探讨利拉鲁肽联合达格列净对2型糖尿病（T2DM）合并非酒精性脂肪肝病（NAFLD）患者肝功能、肝脏脂肪沉淀及氧化应激的影响。方法：选取2019年1月—2023年6月于九江市柴桑区人民医院住院的T2DM合并NAFLD患者104例，按照随机数字表法分为病例组和对照组，每组52例。对照组给予达格列净治疗，病例组给予达格列净和利拉鲁肽治疗。观察两组患者肝脏脂肪沉淀及氧化应激等的变化。结果：治疗后，两组空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、谷氨酰转肽酶（GGT）、碱性磷酸酶（ALP）、丙二醛（MDA）、胱抑素C（Cys C）、体重指数（BMI）、腰围、脂肪受控衰减参数、肝脏硬度指数均低于治疗前，空腹胰岛素（FINS）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、超氧化物歧化酶（SOD）、总抗氧化能力（TAOC）、肝/脾CT比值水平均高于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）；治疗后，病例组血糖和胰岛素指标、血脂、肝功能、氧化应激、体征指标、肝脏沉淀改善均优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。病例组不良反应发生率虽低于对照组，但差异无统计学意义（P>0.05）。结论：利拉鲁肽联合达格列净可以改善T2DM合并NAFLD患者血糖和肝功能水平，调节氧化应激和血脂，降低肝脏脂肪沉淀，安全性较好。

【关键词】 利拉鲁肽 达格列净 2型糖尿病 非酒精性脂肪肝病 肝脏脂肪沉淀

Clinical Effect of Liraglutide Combined with Dagliprazin in the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus with NAFLD/LUO Zhiyong， LIU Bin. //Medical Innovation of China， 2024， 21（26）： 0-076

[Abstract] Objective： To investigate the effects of Liraglutide combined with Dagliprazin on liver function， liver fat precipitation and oxidative stress in type 2 diabetes mellitus （T2DM） patients with non-alcoholic fatty liver disease （NAFLD）. Method： A total of 104 patients with T2DM combined with NAFLD who were hospitalized in Chaisang District People's Hospital of Jiujiang City from January 2019 to June 2023 were selected. According to random number table method， the patients were divided into case group and control group， with 52 cases in each group. The control group was treated with Dagliprazin， and the case group was treated with Dagliprazin and Liraglutide. The changes of liver fat precipitation and oxidative stress were observed between the two groups. Result： After treatment， fasting blood glucose （FBG）， glycated hemoglobin （HbA1c）， insulin resistance index （HOMA-IR）， total cholesterol （TC）， triglycerides （TG）， low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C）， alanine aminotransferase （ALT）， aspartate aminotransferase （AST）， glutamyl transpeptidase （GGT）， alkaline phosphatase （ALP）， malondialdehyde （MDA）， cystatin C （Cys C）， body mass index （BMI）， waist circumference， controlled fat attenuation parameters， liver hardness index in both groups were lower than those before treatment， and the levels of fasting insulin （FINS）， high-density lipoprotein cholesterol （HDL-C）， superoxide dismutase （SOD）， total antioxidant capacity （TAOC）， and liver/spleen CT ratio in both groups were higher than those before treatment， the differences were statistically significant （P<0.05）; after treatment， blood glucose and insulin indexes， blood lipids， liver function， oxidative stress， physical signs and liver precipitation in the case group were better than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Although the incidence of adverse reactions in case group was lower than that in control group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion： Liraglutide combined with Dagliprazin can improve blood glucose and liver function， regulate oxidative stress and lipid， and reduce liver fat precipitation in T2DM patients with NAFLD， with good safety.

[Key words] Liraglutide Dapagliflozin Type 2 diabetes mellitus Non-alcoholic fatty liver disease Liver fat deposition

First-author's address： Digestive Endocrinology Department， Chaisang District People's Hospital of Jiujiang City， Jiujiang 332100， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.26.017

非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是消化系统常见疾病，早期多数无明显不适症状，部分患者表现为肝区不适、腹胀等。研究表明，NAFLD的发病因素与酒精无明显关系，主要是弥漫性肝细胞大泡性脂肪变性和脂肪贮积引起，大多患者会发展为NAFLD，最终导致肝硬化、肝癌[1]。目前NAFLD发病机制相对复杂，主要考虑与代谢综合征、胰岛素抵抗、饮食习惯等有关[2]。其中2型糖尿病（T2DM）与NAFLD病情协同发展，因此早期干预和治疗显得尤为关键[3]。近年来随着经济和饮食习惯的改善，NAFLD发病率逐年增加，可影响患者生活质量，严重威胁患者生命安全。NAFLD进展缓慢，目前尚无特效药物，主要采取减肥、控制体重、降糖、降血脂、护肝等综合治疗。利拉鲁肽可以改善肝功能和调节氧化应激水平。本研究拟探讨利拉鲁肽联合达格列净治疗T2DM合并NAFLD的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月—2023年6月于九江市柴桑区人民医院住院的T2DM合并NAFLD患者104例，纳入标准：（1）符合文献[4]《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》；（2）符合文献[5]《非酒精性脂肪肝病防治指南（2018年更新版）》；（3）首次接受治疗。排除标准：（1）2型糖尿病急性并发症；（2）严重的肾功能不全。按照随机数字表法将患者分为病例组52例，对照组52例。本研究经九江市柴桑区人民医院医学伦理委员会批准，患者或者患者家属知情同意本研究。

1.2 方法

两组均进行糖尿病饮食、运动疗法等，包括二甲双胍降糖药物、护肝等治疗。对照组给予达格列净片（生产厂家：阿斯利康制药有限公司，注册证号：国药准字HJ20170117，规格：5 mg/片），1片/次，

1次/d。病例组给予达格列净和利拉鲁肽注射液（生产厂家：丹麦诺和诺德公司，批准文号：国药准字J20160037，规格：3 mL︰18 mg/支），达格列净用法用量同对照组，利拉鲁肽注射液第1周初始剂量为0.6 mg/d（皮下注射），第2周根据患者具体情况增加至1.2 mg/d，每日最大剂量不得超过1.8 mg。两组患者治疗时间均为8周。

1.3 观察指标

1.3.1 血糖和胰岛素 空腹血糖（FBG）、空腹胰岛素（FINS）、糖化血红蛋白（HbA1c）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）。

1.3.2 血脂 总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。

1.3.3 肝功能 丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、谷氨酰转肽酶（GGT）、碱性磷酸酶（ALP）。

1.3.4 氧化应激 丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、总抗氧化能力（TAOC）、胱抑素C（Cys C）水平。

1.3.5 体征指标 测量患者身高、体重、腰围，计算体重指数（BMI）。对患者的肝脾进行检查，计算肝/脾CT比值。

1.3.6 肝脏脂肪沉淀情况 测定脂肪受控衰减参数和肝脏硬度指数。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0统计软件，计量资料以（x±s）表示，组间采用独立样本t检验，组内采用配对t检验；计数资料以率（%）表示，采用字2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料

病例组52例，其中男30例，女22例；年龄34～67岁，平均（57.16±8.05）岁；病程2.3～6.2年，平均（4.04±0.57）年。对照组52例，其中男25例，女27例；年龄31～66岁，平均（56.72±8.13）岁；病程2.6～6.8年，平均（3.83±0.52）年。两组患者基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 血糖和胰岛素水平

治疗前两组患者FBG、HbA1c、HOMA-IR、FINS水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后两组FBG、HbA1c、HOMA-IR水平均低于治疗前，FINS水平均高于治疗前，病例组血糖和胰岛素指标改善均优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.3 血脂

治疗前两组患者TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组TC、TG、LDL-C水平均低于治疗前，HDL-C水平均高于治疗前，病例组血脂改善均优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 肝功能

治疗前两组患者ALT、AST、GGT、AL水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后两组ALT、AST、GGT、ALP水平均低于治疗前，病例组肝功能均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.5 氧化应激

治疗前两组患者MDA、SOD、TAOC、Cys C水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后两组MDA、Cys C水平均低于治疗前，SOD、TAOC水平均高于治疗前，病例组氧化应激水平改善情况均优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.6 体征指标

治疗前两组患者BMI、腰围、肝/脾CT比值水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组BMI、腰围均低于治疗前，肝/脾CT比值均高于治疗前，病例组体征指标改善均优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表5。

2.7 肝脏脂肪沉淀情况

治疗前两组患者脂肪受控衰减参数、肝脏硬度指数水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组脂肪受控衰减参数、肝脏硬度指数均低于治疗前，病例组肝脏沉淀改善均优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表6。

2.8 不良反应

病例组不良反应发生率虽低于对照组，但差异无统计学意义（字2=0.443，P=0.506），见表7。

3 讨论

近年来T2DM合并NAFLD的发病率逐年增长，并且逐渐呈现年轻化趋势。研究表明，胰岛素抵抗和糖脂代谢是其主要病理机制[6]。糖脂代谢紊乱会导致肝脏细胞坏死，影响肝纤维化进展，严重者可诱发肝功能衰竭[7-8]。因此，降低胰岛素抵抗、调节糖脂代谢水平是治疗关键所在。生活干预是治疗T2DM合并NAFLD的基础，在使用药物选择方面应具有改善胰岛素抵抗、护肝、改善肝纤维化等功效。

达格列净是临床近几年新兴的一种降血糖药物，也是首个运用于临床治疗的钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂。达格列净不仅降糖效果显著，同时对于控制血压和体重均有一定作用。在提高胰岛素敏感性方面主要是通过抑制肾脏对葡萄糖的吸收，从而保护胰岛β细胞[9-10]。此外，达格列净通过减轻炎症因子和内毒素的刺激，改善糖脂代谢[11-12]。研究表明，达格列净可以明显改善T2DM合并NAFLD患者糖脂代谢和肝功能[13]。

利拉鲁肽是临床一种新型降血糖药物，是胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物，可增强胰岛素敏感性，并且可以抑制食欲来达到降低血糖作用[14-15]。本研究病例组血糖、血脂水平改善均优于对照组，表明利拉鲁肽可以明显调节T2DM合并NAFLD患者血糖，改善胰岛素抵抗，这与刘慧民[16]研究结果相一致。其次，其可以抑制葡萄糖向脂肪酸转化，降低脂肪沉积，减少脂质氧化对肝脏细胞的损害，减轻脂肪变性，改善肝功能[17-18]。本研究结果表明，病例组肝功能、肝脏沉淀改善均优于对照组，表明利拉鲁肽可以改善肝功能及肝脏脂肪沉淀情况。此外，研究显示利拉鲁肽能通过提高线粒体功能，减轻氧化应激反应[19-21]。本研究也发现，病例组氧化应激水平改善情况均优于对照组，表明利拉鲁肽治疗可以增强机体抗氧化能力，调节氧化应激水平。

综上所述，利拉鲁肽联合达格列净可以改善T2DM合并NAFLD患者血糖和肝功能，调节氧化应激和血脂，降低肝脏脂肪沉淀，安全性较好。

参考文献

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（收稿日期：2024-02-01） （本文编辑：张爽）