铁死亡在膀胱癌治疗中的研究进展

摘要：

铁死亡是一种新发现的、依赖铁离子的细胞程序性死亡，铁死亡可由内源或外源途径诱发，细胞表现出特殊的细胞形态学征相并受多种分子机制调控。近年来，越来越多的研究表明通过对铁死亡的诱导或调控可以对癌症治疗发挥重要作用。本文概述铁死亡在膀胱癌中的作用机制和对癌细胞的调控以及铁死亡相关因子、非编码RNA调控、N6-腺苷酸甲基化（m6A）、氨基酸代谢和自噬依赖性铁死亡在膀胱癌中的作用，以期为膀胱癌的治疗提供新的策略和思路。

关键词：膀胱癌；铁死亡；氨基酸代谢；非编码RNA；N6-腺苷酸甲基化；自噬

中图分类号：R737.14""" 文献标志码：A

DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2024.09.016

收稿日期：2023-09-08""" 修回日期：2023-10-12

通信作者：柳建军，主任医师，教授。E-mail：zj-liujj @163.com

作者简介：

丘镜平，硕士研究生在读。研究方向：泌尿系肿瘤。E-mail：619574911@qq.com

Research progress on ferroptosis in the treatment of bladder cancer

QIU Jingping，ZHU Lugang，CHEN Yuanwei，ZHOU Minghong，ZHAO Yuwan，LIU Jianjun

（Department of Urology，Affiliated Hospital of Guangdong Medical University，Zhanjiang 524001，China）

ABSTRACT：Ferroptosis is a new programmed cell death dependent on iron ions.Ferroptosis can be induced by endogenous or exogenous pathways，and cells exhibit specific cell morphological signs and are regulated by a variety of molecular mechanisms.In recent years，more and more studies have shown that ferroptosis plays an important role in the treatment of cancer.This article summarizes the mechanism of ferroptosis in bladder cancer and the regulation of cancer cells，as well as the role of ferroptosis-related factors，non-coding RNA regulation，N6-methyladenosine （m6A），amino acid metabolism and autophagy dependent ferroptosis in the growth and proliferation of bladder cancer，with a view to provide new strategies for the treatment of bladder cancer.

KEY WORDS：bladder cancer；ferroptosis；amino acid metabolism；non-coding RNA；N6-methyladenosine；autophagy

膀胱癌是泌尿外科最常见的恶性肿瘤之一［1］，近年来膀胱癌的发病率有明显的上升趋势，对于转移性膀胱尿路上皮癌的治疗，主要是采用以铂类药物为基础的联合化疗。然而，其易复发性及对化疗的耐药性一直是临床医师关心的问题，深入探索治疗膀胱癌新型药物的作用机制成为一个重要的方向。随着对铁死亡的深入研究，人们发现铁死亡在膀胱癌的治疗中起着关键作用。因此，探索铁死亡在膀胱癌中调控信号通路的分子机制对研发治疗癌症新药具有重要意义［2-3］。

1" 铁死亡的发现及其机制

1.1" 铁死亡的发现

尽管“铁死亡”这一词在2012年才被正式命名，但这种形式的细胞死亡在很久之前就被发现了。早在20世纪50年代，EAGLE［4］的研究表明，剥夺半胱氨酸/胱氨酸可导致细胞死亡，而利用蛋氨酸和葡萄糖内源性合成半胱氨酸（硫转化），可使细胞抵抗这种死亡，其他学者也详细阐释了这种途径。2003年DOLMA等［5］就发现一种新的化合物Erastin能诱导一种不同于凋亡及自噬的细胞程序性死亡。紧接着在2007年，YAGODA等［6］发现这种形式的细胞死亡可以被铁离子螯合物所抑制，并发现另一种化合物RSL3也能诱导此形式的细胞死亡。1年后，YANG等［7］也证实了RSL的作用与Erastin类似，其诱导的细胞死亡同样可以被铁离子螯合物所抑制。2012年，DIXON等［8］正式将这种全新细胞死亡形式命名为“铁死亡”。

1.2" 铁死亡的特点

铁死亡是一种铁依赖性的，区别于细胞凋亡、坏死、自噬的新型细胞程序性死亡方式，其主要特征是细胞内铁离子不断蓄积，导致脂质活性氧（reactive oxygen species，ROS）含量上升，从而破坏细胞氧化还原反应代谢，最终导致细胞死亡［9］。其形态学特征是细胞膜断裂和出泡、线粒体萎缩、线粒体脊减少甚至消失、膜密度增加，细胞核形态正常，但缺乏染色质凝集［10］。

1.3" 铁死亡的诱发途径

铁死亡可以通过外源性（转运蛋白依赖）途径及内源性（酶促）途径诱发。外源性途径是通过抑制细胞膜转运蛋白，如胱氨酸/谷氨酸转运蛋白（system Xc-）或激活铁转运蛋白、转铁蛋白和乳转铁蛋白而启动的。内源性途径是通过阻断细胞内抗氧化酶［如谷胱甘肽过氧化物酶4 （glutathione peroxidase 4，GPX4）］激活的。

1.4" 铁死亡的调控机制

铁死亡受多种分子机制调控，主要与铁稳态、氨基酸及脂质代谢有关，诱发铁死亡的物质主要分为4类：①以Erastin为主要代表，GPX4是铁死亡的重要标志物［11］，而Erastin的作用是直接抑制Xc-体系，从而降低谷胱甘肽（glutathione，GSH）的水平。此外，人们还发现Erastin可以通过作用于线粒体的电压依赖性阴离子通道蛋白导致线粒体功能障碍，从而引起细胞死亡［7］；②直接抑制GPX4的活性诱导铁死亡，主要包括RSL3及DPI7［8］；③Fin-56是1种3型铁死亡诱导物质，其铁死亡诱导机制尚未完全了解，但大致可以分两种，一是Fin-56通过直接促进GPX4蛋白降解，从而触发铁死亡；二是Fin-56通过与鲨烯合成酶结合，导致内源性的辅酶Q10消耗，该过程增强了Fin-56诱导细胞铁死亡的敏感性［12］；④与青蒿素有共同特征的过氧化物，包括铁死亡诱导剂FINO2等，其作用是直接氧化不稳定的铁及失活GPX4［12］。随着对铁死亡的深入研究，人们发现铁死亡在肿瘤细胞中更容易发生，与癌症息息相关。

2" 铁死亡与膀胱癌

2.1" 药物诱导铁死亡与膀胱癌

研究表明，许多药物可以通过诱导铁死亡来抑制肿瘤细胞的生长，铁死亡有2种途径：①经典途径，主要是GPX4的失活及下调；②非经典途径，主要是血红素加氧酶1（heme oxygenase，HO-1）活化，导致铁池积累［9］。HAO等［13］的研究表明，布比卡因可增加膀胱癌细胞中Fe2+浓度，降低xCT、GPX-4、GSH的表达水平，增加脂质活性氧及丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平，导致膀胱癌细胞线粒体功能障碍，从而诱导铁死亡。PI3K/AKT/mTOR信号通路被认为是细胞代谢的调节通路，通过感知细胞内的代谢状态，包括细胞凋亡及铁死亡，从而调控细胞功能，PI3K/AKT/mTOR信号通路通过调节胆固醇调节元件结合蛋白（sterol-regulatory element binding proteins，SREBPs）介导的脂质代谢从而促进铁死亡，布比卡因可抑制PI3K/AKT/mTOR的磷酸化，促进膀胱癌细胞发生铁死亡。

铁蛋白是一类在细胞中普遍存在的蛋白复合物，在铁离子的存储、运输及氧化还原反应中起到至关重要的作用，铁蛋白重链-1（ferritin heavy chain 1，FTH-1）具有氧化铁离子的特性，能将Fe2+氧化成Fe3+，而铁蛋白轻链（ferritin light chain，FTL）主要与铁成核及组装铁蛋白的稳定性有关，铁蛋白组件FTH-1/FTL通过自噬降解可以增加铁的水平，这些都可以促进铁死亡。KONG等［14］的研究表明，黄岑苷通过下调FTH-1，诱导膀胱癌细胞发生铁死亡。

HO-1是一种抗氧化剂酶，在保护细胞内源性和外源性的刺激伤害中起重要作用，是机体最重要的内源性保护系统之一。XU等［15］研究表明，松香酸通过激活膀胱癌中的HO-1途径，诱导膀胱癌细胞发生铁死亡。

核因子E2相关因子2（nuclear factor eryththroid 2-related factor 2，NRF2）

是体内重要的转录因子，能够激活超过250个具有保护功能的基因，介导着体内最重要的抗氧化通路，并与铁死亡调控相关。XIANG等［16］研究发现，毛兰素通过抑制NRF2通路诱导膀胱癌细胞发生铁死亡，从而抑制膀胱癌的生长。综上所述，无论是药物直接影响GPX4或HO-1的表达，还是影响其通路，都可以诱导膀胱癌细胞发生铁死亡。

2.2" 铁死亡调控因子与膀胱癌

随着对铁死亡研究的日渐深入，人们发现越来越多的基因及蛋白参与铁死亡的调节。热休克蛋白家族A成员5（heat shock protein family A member 5，HSPA5）参与人类多种疾病进展，包括感染及肿瘤，也参与铁死亡，并在其调控中起重要作用。肿瘤抑癌因子P53在肿瘤的抑制中起着关键作用，并参与许多生物学和病理过程，如细胞凋亡。溶质载体家族7成员11（solute carrier family 7，SLC7A11）在许多癌症中高表达，其通过增加胱氨酸的摄入、增加细胞内GPX4的合成、减少细胞内氧化应激，使细胞免受铁死亡，从而促进肿瘤的发生发展。此外，也有研究表明，P53可以通过抑制SLC7A11的表达，诱导铁死亡。WANG等［17］研究发现HSPA5通过抑制P53/SLC7A11/GPX4通路，诱导膀胱癌细胞发生铁死亡。

触发铁死亡已经被认为是一种潜在的抗癌策略，因为它可以减轻肿瘤细胞的化疗耐药性，即使是逃避凋亡的细胞。反之，顺铂耐药的肿瘤细胞更容易发生铁死亡。葡萄球菌核酸结构域1（staphylococcal nuclease and tudor domain containing 1，SND1）被认为是一种在多种类型的癌症中上调的新型癌蛋白，参与多种转录后调节活动，包括mRNA剪接、RNA稳定性和编辑。ZHAO等［18］的研究表明，SND1可与GPX4结合，并使其稳定，进而促进铁死亡来克服膀胱癌细胞对顺铂的耐药，这为顺铂治疗耐药的膀胱癌患者提供了一种新的策略。CHEN等［19］通过设计喹唑啉-芳脲类衍生物来减轻膀胱癌的耐药性，其中喹唑啉-芳脲类衍生物对膀胱癌细胞表现出良好的选择性，并通过结合在GPX4的活性位点上抑制GPX4，促进膀胱癌细胞铁死亡。

单羧酸转运蛋白4（monocarboxylate transporter 4，MCT4）是一种在细胞膜上表达的乳酸转运蛋白，可防止乳酸堆积，从而防止细胞内ROS过量产生，而ROS大量产生会诱发铁死亡，因此敲除MCT4基因可诱导铁死亡。AMPK通路是细胞能量的关键传感器，可能影响铁死亡，MCT4在膀胱癌中高表达。DONG等［20］研究表明，敲除MCT4基因后，可抑制AMPK通路，从而诱导膀胱癌细胞发生铁死亡。

上皮膜蛋白1（epithelial membrane protein 1，EMP1）是上皮膜蛋白家族的成员，在疾病的进展中起着关键作用，每种上皮膜蛋白在不同肿瘤中的作用具有特异性［21-22］。LIU等［23］的研究表明，在膀胱癌中EMP1是下调的，EMP1的缺乏可促进膀胱癌细胞转移，并增强其抗铁死亡及细胞转移的能力。在机制上，核受体信号通路核受体过氧化物酶体增殖激活受体通路（peroxisome proliferator activated receptor gamma，PPARG）与多种癌症有关，EMP1缺乏诱导的表型是由PPARG介导的，它通过增加磷酸化黏着斑激酶及SLC7A11的表达促进膀胱癌细胞的迁移，抵抗铁死亡。因此，EMP1可作为膀胱癌，特别是转移性膀胱癌治疗的一个潜在靶点。

多聚C结合蛋白1［poly（rC）-binding protein 1，PCBP1］是一种具有多功能的调控铁死亡的重要因子，可作为铁伴侣，其通过调节细胞质内的铁含量来影响多种疾病的铁死亡进程［24］。除了调节铁含量之外，PCBP1还能影响线粒体的功能。β-内酰胺酶状丝氨酸蛋白酶（lactamase β，LACTB）是一种线粒体膜间蛋白，通过调节磷脂酰丝氨酸脱羧酶（phosphatidylserine decarboxylase，PISD）影响磷脂酰丝氨酸向磷脂酰乙醇胺的转化，从而调节线粒体磷脂代谢。LUO等［25］的研究表明，PCBP1在膀胱癌中过表达，并与LACTB的mRNA 3′-UTR结合，降低其稳定性。此外，抑制PCBP1后，可通过LACTB/PISD轴增强膀胱癌细胞的线粒体损伤及铁死亡。

2.3" 非编码RNA调控铁死亡与膀胱癌

长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）在许多癌症中均高表达，包括膀胱癌，且与肿瘤的发生关系密切［26］，lncRNA通过控制不同的癌症相关通路来调节许多重要的癌症表型，如通过竞争性内源RNA（competing endogenous RNA，ceRNA）对小分子RNA（microRNA，miRNA）发挥调控及相互作用，有效调节miRNA有助于改变肿瘤细胞的增殖及治疗的耐药性［27-28］。LUO等［29］研究表明，lncRNA RP11-89可以通过一种新型的ceRNA调控网络RP11-89/miR-129-5P/PROM2轴调节膀胱癌中铁死亡的发生。

肿瘤抑制基因lncRNA参与肿瘤细胞铁死亡的调控［30］，巨噬细胞活化因子转录因子G反义RNA1（MAF bZIP transcription factor G-anti senserna 1，MAFG-AS1）是一种新报道的能促进肿瘤转移和增殖的lncRNA［31］，多聚C结合蛋白2［poly（rC）-binding protein 2，PCBP2］是一种广泛分布在细胞中的蛋白质，参与mRNA的代谢。XIANG等［32］研究发现，MAFG-AS1在膀胱癌中高表达，并与PCBP2结合促进细胞内铁离子的转运，从而使细胞能抵抗铁死亡，抑制MAFG-AS1的表达可诱导铁死亡，增加顺铂在膀胱癌细胞中的致死率，因此MAFG-AS1可作为抑制膀胱癌顺铂耐药的一种潜在治疗靶点。

miRNA调控着细胞的多种生物活动，此外，miRNA可通过抑制靶基因调控恶性肿瘤的发生发展。膀胱癌组织和细胞中异常表达多种miRNA，它们参与了膀胱癌的发生发展。miR-217影响膀胱癌细胞的致癌活性及进展，并促进膀胱癌细胞的增殖、迁移及侵袭。外泌体是多囊泡体外膜与细胞质内膜融合后释放到细胞外基质的微小囊泡，他们含有多种具有重要功能的蛋白质、脂质和核酸，并能通过与靶细胞的细胞膜融合及内吞作用转移miRNA、lncRNA、mRNA和蛋白质，使其进入靶细胞，从而影响靶细胞的生理过程，酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（Acyl-CoA synthetase-4，ASCL4）通过合成磷脂酰肌醇或磷脂酰乙醇促进铁死亡，并通过上调5-羟基-二十碳五烯酸的表达诱导铁死亡，具有很强的脂质毒性［33］。HUANG等［34］的研究表明，膀胱癌组织源性外泌体通过转运miR-217抑制膀胱癌细胞铁死亡。

2.4" N6-腺苷酸甲基化（N6-methyladenosine，m6A）与膀胱癌

m6A转录后调控的RNA修饰的关键类型，包括RNA稳定、加工、定位、剪接和翻译起始等［35-37］，近年来有很多学者对RNA中的m6A修饰及其生物学功能进行研究，调控m6A修饰的m6A关键酶有3种类型，包括甲基转移酶复合物、去甲基化酶和甲基化读码器，而甲基转移酶复合物则包括甲基转移酶样3、甲基转移酶样16和肾母细胞瘤1关联蛋白（wilms tumor 1 associated protein，WTAP）［38］。NARAYANAN等［39］研究发现m6A甲基转移酶WTAP在膀胱癌组织和细胞中高表达。此外，WTAP还能促进膀胱癌细胞活力，抑制Erastin诱导的铁死亡。进一步研究发现，WTAP定位在NRF2 mRNA的甲基化位点，m6A的去甲基化酶YTH域家族蛋白1（YTH N6-methyladenosine RNA binding protein 1，YTHDF1）能识别NRF2 mRNA的m6A修饰位点并介导其mRNA的稳定性，形成WTAP/m6A/YTHDF1/NRF2轴，这些发现可以为治疗膀胱癌提供一种潜在的治疗策略。

2.5" 氨基酸代谢与膀胱癌

氨基酸代谢在膀胱癌的恶性发展和免疫调节中起重要作用，磷酸甘油脱氢酶（phosphoglycerate dehydrogenase，PHGDH）是丝氨酸合成的关键酶，作为代谢底物合成NADPH和甘氨酸，甘氨酸是合成GSH的原料，而NADPH维持GSH的还原状态，为细胞提供还原能力，GSH是调节铁死亡的关键因素。超过80%的蛋白质可被泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system，UPS）降解，以调节各种细胞功能，包括错误折叠、氧化、损伤以及无功能蛋白质的降解。越来越多的研究表明UPS在铁死亡中起关键作用，PCBP2是一种有助于mRNA稳定的RNA结合蛋白，也有研究显示其受泛素化调节。SHEN等［40］的研究表明，PHGDH通过与PCBP2相互作用，调节UPS系统，抑制PCBP2泛素化，PCBP2可结合并稳定SCL7A11 mRNA的表达，从而抑制膀胱癌细胞铁死亡，促进肿瘤发展。

谷胱甘肽s转移酶zata1（glutathione transferase zeta1，GSTZ1）多态性与膀胱癌风险增加有关，GSTZ1是谷胱甘肽s转移酶（glutathione transfe-rase，GST）家族成员，其通过抑制NRF2来分解苯丙氨酸并调节细胞内氧化还原稳态。此外，GSTZ1可通过直接抑制细胞表面Xc-系统，降低细胞抗氧化能力，从而诱发铁死亡［41］。在某些疾病中，GST水平与高迁移率族蛋白B1（high-mobility group box 1

protein，HMGB1）呈正相关。ZHU等［42］研究表明，GSTZ1抑制HMGB1/GPX4轴，促进膀胱癌细胞诱发铁死亡。总之，PHGDH及GSTZ1有望作为膀胱癌治疗的潜在靶点。

2.6" 铁死亡与膀胱癌脂质代谢

脂质代谢失衡是铁死亡发生的重要原因之一，其中，铁依赖性磷脂（phospholipid，PL）所引起的过氧化反应最为重要，如果细胞内特定的磷脂过氧化增多，而不能被有效的中和，积累到一定水平后会破坏细胞质膜的完整性，从而导致细胞铁死亡。在细胞中，铁依赖性磷脂过氧化的底物是在特定位点上含有多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFA）酰基链的PLs；在生物活性铁的存在下，PUFA-PLs可以通过酶促和非酶促脂质过氧化反应转化为磷脂过氧化物［43］。几乎所有的哺乳动物均有PUFA-PLs存在，因此细胞需要建立特定的监测或保护机制，以保护它们免受不必要的铁死亡的影响，典型的监测机制是由GPX4介导的，GPX4是一种抗氧化酶，其作用是保护细胞免受脂质过氧化，从而抑制细胞铁死亡［44］。HU等［45］发现吴茱萸碱（evodiamine，EVO）可降低GPX4的表达，促进膀胱癌细胞脂质过氧化，从而诱导铁死亡的发生。EVO在体外和体内均具有细胞毒作用并抑制上皮间充质转化（epithelial to mesenchymal transition，EMT），这些活性与铁死亡和GPX4的下调有关，miRNA可干扰铁代谢、脂质过氧化和Xc-系统/GPX4轴调控铁死亡从而促进或抑制肿瘤，EVO可影响癌细胞中非编码RNA及其靶基因的表达。EVO在体外和体内均具有细胞毒作用并抑制EMT，这些活性与铁死亡和GPX4的下调有关，miRNA可干扰铁代谢、脂质过氧化和Xc-系统/GPX4轴调控铁死亡促进或抑制肿瘤，EVO可影响癌细胞中非编码RNA及其靶基因的表达。期待未来在膀胱癌领域有更多关于脂质代谢与铁死亡的研究，为膀胱癌治疗提供新的靶点。

2.7" 自噬依赖性铁死亡与膀胱癌

自从铁死亡被发现后，人们一直认为铁死亡作为一种单独的调节性细胞死亡的程序，在形态学、生化和遗传水平均不同于凋亡、坏死及自噬。然而，越来越多的证据表明自噬至少在某种程度上可以促进铁死亡的发生［46］，说明铁死亡可能依赖自噬的发生。基于此，有学者提出“自噬依赖性铁死亡”这个概念。SUN等［47］的研究发现Fin-56可通过自噬介导GPX4的降解，诱导膀胱癌细胞发生自噬依赖性铁死亡，并与mTOR抑制剂协调杀死癌细胞，这为铁死亡治疗膀胱癌提供了新的方向。

3" 小结与展望

目前有关诱导铁死亡来抑制膀胱癌细胞的生长以及克服其耐药性的研究越来越深入，部分药物以及相关因子已经在膀胱癌体内、体外研究中表现出良好的抗肿瘤特性，但是还需要更深入的研究探索铁死亡的调控机制及作用靶点，在膀胱灌注和膀胱癌免疫治疗方面，铁死亡相关的研究甚少，期待未来在这些方面有更多的研究，这对开发靶向膀胱癌细胞诱导铁死亡的治疗方法具有重要意义。希望本文对铁死亡与膀胱癌的研究有所帮助，未来开发出新的靶向药物，以提高膀胱癌的治疗效果，改善膀胱癌患者预后，提高其生存率。

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（编辑" 钟娇娇）