走出泌尿外科临床研究的常见误区

关键词：泌尿外科；临床研究；临床流行病学；统计学；误区

中图分类号：R691""" 文献标志码：A

DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2024.09.001

收稿日期：2024-01-10""" 修回日期：2024-03-18

基金项目：上海市教育科学研究项目（No.C2024201）；复旦大学上海医学院毕业后医学教育研究项目（No.FDYXYBJ-20222010）

王伟，主任医师、副教授，复旦大学外科学系秘书。主要从事泌尿系结石的诊治，临床研究的方法学工作。

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临床研究是指任何以人类个体或群体为观察单位，开展的与健康相关的研究，既包括有关症状、体征、临床辅助检查的研究，也包括使用人体体液、组织标本进行分子生物学检测的研究，其覆盖范围很广［1-2］。临床研究以疾病的病因、诊断、治疗和预后为研究内容，产生的研究证据是制订临床诊疗指南的基础［3］。因此，临床研究是医学研究的重要组成部分，具有十分重要的地位。

我国是人口大国，病患人数众多，临床研究资源丰富，但我国的临床研究在全球范围产生的影响还不够大，大多数高质量的研究证据并非来自中国。我国泌尿外科的临床研究证据被国际诊疗指南采纳的比例也还不够高，甚至也未能主导国内的临床实践［4］。因此，迫切需要提高我国泌尿外科临床研究的整体水平，进一步提升中国泌尿外科在全球的学术影响力。笔者针对泌尿外科学术期刊审稿时发现的常见误区，

结合临床研究方法的关键点，提出以下几点建议供读者参考。

1" 重视临床研究的设计

忽视临床研究的设计是一个常见的误区。临床研究可分为设计、实施和发表3个阶段，其中最重要的是设计阶段，若在设计阶段考虑不周，忽略了关键变量，导致在实施阶段未能对其进行观测，在论文投稿后审稿人很可能会对此提出质疑，若此时回过头再观测遗漏的变量不但非常困难，有时甚至根本无法实现。此外，若研究对象的选择不恰当，不能很好地代表研究的目标人群，或对照组的设置不合理，那么最终得到的结论也难以令人信服。总之，研究设计是临床研究的起点，也是至关重要的一环。

临床研究设计一般包括研究背景、研究问题（包括研究假设）、研究类型、研究对象的定义及抽样方法、变量（包括预测、结局和混杂变量）的定义及观测方法、统计分析方案（含样本量计算）、研究伦理、质量控制方案、研究进度、研究预算、项目组成员等［2］。这些内容应在研究设计阶段计划好，形成一份研究计划书。

2" 重视研究问题的结构

审稿时发现的另一个常见误区是研究问题的结构不完整或表达不清晰。对临床研究而言，一个完整的研究问题包括4个部分，分别是研究类型、研究对象、预测变量、结局变量。故研究问题应表述为“通过一项什么类型的研究，探讨在研究对象中哪个预测变量是否能预测某结局变量”。例如，近年发表于《新英格兰医学杂志》的一项泌尿系结石临床研究［5］，通过多中心临床试验，纳入了73例计划行输尿管镜或经皮肾镜碎石术的患者。除主要的目标结石外，这些患者同时还存在同侧或对侧直径≤4 mm的无症状肾结石，对38例（治疗组）小结石进行了同期的输尿管软镜主动碎石取石术，另35例（对照组）仅接受了原计划的结石手术，平均随访4.2年后，治疗组结石复发（未来因肾绞痛就诊、接受结石手术或出现新发结石）的风险比对照组降低了82%。因此，研究者建议在此种情况下对小的、无症状的肾结石一并主动取石。对于这项研究，其研究问题就可表述为“通过一项随机对照试验（研究类型），探讨在行泌尿内镜碎石的上尿路结石患者中（研究对象），同期输尿管软镜处理无症状的肾脏小结石（预测变量）可否降低结石复发（结局变量）”。只有这4部分齐全，才能称之为一个完整的临床研究问题。

此外，审稿时还发现有的作者在一篇论文中把多个研究问题混在一起，导致研究思路的表达不够清晰，读者容易困惑，此时建议按主要研究问题、次要研究问题依次表述。例如，在上述研究中，除了探讨关于结石复发的主要研究问题，研究者还探讨了关于手术时间、费用和并发症等次要研究问题，主次有别的表述让读者一目了然。

3" 选择合适的研究类型

关于临床研究的类型，仅阐述为前瞻性或回顾性还不够完整。首先，按研究者是否预设干预可分为两大类，即实验性研究和观察性研究。其次，实验性研究按是否采取随机化，又分为随机对照研究（randomized controlled trial， RCT）和非随机对照研究；观察性研究按是否设对照组，又分为描述性研究和分析性研究。再次，分析性研究按暴露和结果的时间关系，再分为队列研究、病例对照研究和横断面研究。随机对照研究均为前瞻性，病例对照研究均为回顾性，队列研究包含前瞻性、回顾性、混合性（前瞻性加回顾性）［6］。

那么，在开展临床研究时，应该如何选择合适的研究类型呢？第1种思路是根据研究问题选择。研究疗效时，最佳的研究设计当属RCT；研究诊断时，要采取诊断准确性研究；研究预后时，可采用队列研究；研究病因时，可采用病例对照研究或队列研究提供病因线索；当无法进行RCT或存在伦理问题时，可采用队列研究。第2种思路是根据证据等级选择。当同一个研究问题可采用多个研究类型时，优先选择产生证据等级较高的一种，例如RCT优于队列研究，队列研究优于病例对照研究。但也要考虑研究的可行性，例如研究经费、随访时间、样本量等。如果研究者没有足够的时间、人力、经费去做RCT，可降为队列研究。

此外，针对审稿时发现的有关研究类型的常见误区，还有以下2个建议。第一，如果没有采取专门的RCT研究设计，不应描述为RCT。甚至见到过一些已发表的伪RCT研究，名义上称随机分组，但其实没有真正做到随机化，没有描述具体的随机化方法、随机分配隐藏等。第二，谨慎采用病例对照研究的设计。对于病例对照研究中对照组的选取，最重要的考量因素是对照组与病例组除研究因素外的异质性，若对照组设置不合理，易产生选择偏倚［2］。对照组的选择有多种科学的方法，例如在一项探讨抗生素使用与肾结石发病风险的病例对照研究中，研究者选择了25 981例肾结石患者，同时采用发病密度抽样的方法选择了259 797例对照［7］。病例对照研究的设计比较复杂，建议咨询专门的流行病学专家。

4" 重视目标人群和实际人群的差异

临床研究的另一个常见的误区是忽视了研究的目标人群和实际人群之间可能存在差异。假设有一项研究，探讨某种药物能否延长去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）患者的生存率，研究的目标人群是CRPC患者。研究者计划纳入过去1年中在其所在医院就诊的215例CRPC患者，但实际开展研究时由于各种原因仅有104例患者被纳入研究。如果没有合理的解释，很可能最终纳入的104例患者不能代表所有215例患者，单中心的全部215例患者也不能代表所有的CRPC患者，也就是说实际人群和目标人群存在差异，专业术语称之为“非随机抽取的样本”。

若想降低目标人群和实际人群差异，可通过减少脱落和随机抽样来实现。一旦患者纳入研究，就要尽可能提高患者的随访成功率，减少脱落和失访人数。而随机抽样是指调查对象总体中每个部分都有同等被抽中的可能，包括简单随机抽样（例如随机数字表法）、分层随机抽样（例如按性别）、群组随机抽样（例如按医院或社区）等。与之相对应的是便利抽样，即仅选择便于纳入研究的患者（例如研究者熟识、愿意参加研究、容易随访的患者）。通过便利抽样纳入研究的对象显然是不符合要求的，因此纳入研究的对象至少需要是连续性入组的（例如选择接下来进行前列腺癌根治术的连续100例患者）。

此外，关于研究对象，需要明确定义入排标准，入选标准包括临床标准、人口统计学特征（如年龄、性别）、时间和地理范围等，排除标准制定时要考虑研究结论的外推人群，即标准越严格，纳入人群的特征就越一致，但研究结论适用的人群就越窄。

5" 选择合适的临床结局指标

在许多临床研究中临床结局指标没有主次之分，这也是一个常见的误区。当设立多个临床结局指标时，需区分主要和次要结局指标，将最重要或研究者最感兴趣的指标作为主要结局指标，其他作为次要结局指标，样本量计算则依据主要结局指标。

如何确立最重要的结局指标呢？这里不妨从临床诊疗指南制订的角度来看。在制订指南时，针对某个临床问题，检索证据会发现不同研究采用的结局指标不尽相同。以降磷药物治疗肾功能衰竭或高磷血症为例，制订指南时检索到的证据体采用死亡率、心肌梗死、骨折、疼痛（软组织钙化导致）等不同的结局指标，上述指标从临床意义角度考量，重要性逐次降低。在指南制订时，若研究证据采用临床意义更大的结局指标如死亡率，对形成指南推荐意见的影响程度就更高。这就启示我们，临床研究设计时选择更重要的结局指标，研究的临床意义就会更大。当然，结局指标的选择还要考虑研究者感兴趣的具体研究问题。以上是从结局指标重要性的维度来选择。

另一个区分的方式为最终结局与中间结局或替代结局，这是从时间的维度来考量。在上述降磷药物的例子中，若最终结局指标是冠心病或骨折，则冠脉钙化程度或骨密度就是对应的中间或替代结局指标，用于间接推断降磷药物疗效。采用中间结局或替代结局，可缩短随访时间，提高研究效率，当然也可能导致无法观察到真实完整的治疗效果或副作用，过分夸大疗效。

6" 应制定减少失访的计划

临床研究往往存在病例失访，而随意将失访的研究对象剔除是开展临床研究的又一误区。临床研究一般要求将失访率控制在10%之内，最多不超过20%，否则很可能存在非随机性失访，导致选择性偏倚，影响最终研究结果的可靠性。

因此，在研究设计阶段将考虑减少失访的方法纳入考虑就显得尤为重要。为了确保能够有效追踪到患者，研究者可考虑采集患者的多个联系方式，同时积极采取措施提升患者的随访意愿，比如向尿路结石患者解释随访对于预防疾病复发的重要性，减少不必要的X线和实验室检查，选择更加便捷、适合患者的随访方式等。

当然，临床研究存在失访是难以避免的。如果有一定数量的病例失访，可通过多重插补等方法在后期阶段进行缺失数据的处理。也可行敏感性分析，把失访病例的结局分别在最差和最好的情况下计算分析，若结论无显著差异，可认为失访对结论的影响较小，结论比较可靠。

7" 制订完善的统计分析方案

未预先制订完善的统计分析方案，而在获取研究数据后才考虑统计分析，也是临床研究中的一个常见误区。统计分析方案首先包括采用何种统计量进行表达，例如当结局指标为二分类变量（例如存活、复发）时，表述效应的指标可采用比值比、风险比、危险差和针对时间事件数据的危险比 （hazard ratio，HR）［8］。其次，不能只有单因素分析，还要考虑多因素分析，以便于发现主要的危险因素或关联因素，或控制可能的混杂因素。常用的多因素分析方法包括多元线性回归、logistic回归、Cox比例风险回归。例如，在前述无症状小结石患者手术干预的研究中，主要结局指标为结石复发，数据类型为时间事件类型（是否复发及随访时间），效应指标采用HR，单因素分析采用log-rank检验，多因素分析采用Cox比例风险回归。再次，可考虑对预测变量采用不同的定义进行二次分析。例如

前列腺特异性抗原可按实际测量值采用连续变量的形式，或以4 ng/mL为临界点作为二分类变量纳入分析。此外，还有亚组分析、倾向性评分、敏感性分析等，样本量计算也是统计方案的一部分。

8" 遵照临床研究报告的规范

最后，临床研究论文成文时，建议按照国际通用的报告规范或清单撰写或核对，例如观察性研究报告规范、随机对照研究报告规范、诊断准确性研究报告规范、预测模型研究报告规范等［9］。

9" 阐述研究的局限性

任何研究都有局限性，临床研究亦不例外。鉴于临床研究的对象为人，不是实验室中的白鼠，因而在真实世界中开展研究时，囿于不可控或受制约的因素，不可避免地在研究人群的代表性、研究对象失访或脱落、变量测量的准确性、研究类型的局限性、样本量大小等方面存在缺陷或不足。因此，需要作者在讨论部分充分阐述研究的局限性。

临床研究方法学的核心为临床流行病学，是一门独立学科。本文基于临床流行病学的基本理论和方法，针对临床研究的关键点和常见误区，在研究问题、研究类型、研究人群、结局指标、质量控制、统计分析、报告规范等方面提出上述建议，供读者参考和讨论，期待未来在国际泌尿外科领域听到更响亮的中国声音，并最终造福中国泌尿外科患者。

参考文献：

［1］ 王伟，洪洋，查英，等. 加州大学旧金山分校高级临床研究培训及其启示［J］.中华医学教育杂志，2016，36（5）：786-788.

［2］ STEPHEN BH， STEVEN RC， WARREN SB， et al.Designing clinical research［M］.4th ed.Philadelphia：Lippincott Williams amp; Wilkins， 2013.

［3］ 王吉耀.循证医学与临床实践［M］.第4版.北京：科学出版社， 2019.

［4］ 黄健.扬长避短 协同攻关 加速发展——再谈泌尿外科临床研究［J］.中华泌尿外科杂志， 2020，41（2）：81-84.

［5］ SORENSEN MD，HARPER JD， BOROFSKY MS， et al.Removal of small， asymptomatic kidney stones and incidence of relapse［J］. NEJM，2022，387（6）：506-513.

［6］ SCHULZ KF，GRIMES DA.临床研究基本概念［M］.王吉耀译.第2版.北京：人民卫生出版社， 2020.

［7］ TASIAN GE， JEMIELITA T， GOLDFARB DS， et al. Oral antibiotic exposure and kidney stone disease［J］.J Am Soc Nephrol，2018，29（6）：1731-1740.

［8］ ASSEL M， SJOBERG D， ELDERS A， et al. Guidelines for reporting of statistics for clinical research in urology［J］.Eur Urol，2019，75（3）：358-367.

［9］ The EQUATOR Network［EB/OL］.［2024-01-08］.https：//www.equator-network.org.

（编辑" 郭楚君）