m6A修饰在肝细胞癌药物治疗中作用研究进展

冯加其 刘雄青 黄鑫昱 刘璐 王甘露

【摘要】肝细胞癌（HCC）患者长期生存率不佳，药物疗效是影响其预后的重要因素。N6-甲基腺嘌呤（m6A）修饰是真核生物RNA中最丰富的修饰，可通过调节与癌症相关的生物学功能来影响癌症的发生发展及药物疗效。然而，m6A修饰在HCC药物治疗中的作用尚未完全阐明，因此，文章通过m6A修饰过程的3种调节成员（甲基转移酶、去甲基转移酶和结合蛋白）来论述其在HCC药物治疗中发挥的生物学作用，进而提出m6A修饰调节成员可作为HCC预后评估的生物标志物以及具有成为治疗靶点的潜力，为HCC精准医疗提供新的见解。

【关键词】肝细胞癌；m6A修饰；药物；系统治疗

Research progress in m6A methylation modification in the treatment of hepatocellular carcinoma

FENG Jiaqi 1，2， LIU Xiongqing1，2， HUANG Xinyu3， LIU Lu4， WANG Ganlu2

（1.The First Clinical Medical College of Guangdong Medical University， Zhanjiang 524023， China； 2.Shenzhen Baoan Clinical Medical College， Guangdong Medical University， Shenzhen 518101， China； 3.Department of Hepatobiliary Surgery， Fuyong People s Hospital， Baoan District， Shenzhen 518101， China； 4.Shenzhen Baoan District People s Hospital， Shenzhen 518101， China）

Corresponding author： WANG Ganlu，E-mail： wangganlu12@163.com

【Abstract】The long-term survival rate of patients with hepatocellular carcinoma （HCC） is poor， and drug efficacy is an important factor affecting clinical prognosis. N6-methyladenosine （m6A） modification is the most abundant modification in eukaryotic RNA， which can affect the occurrence and development of HCC and drug efficacy by regulating cancer-related biological functions. However， the role of m6A modification in HCC drug treatment has not been fully elucidated. Therefore， the biological functions of different regulatory members of the m6A modification process （methyltransferase， demethyltransferase and binding protein） in HCC drug treatment were illustrated， proposing that regulatory members of the m6A modification process can be used as biomarkers for HCC prognosis evaluation and have the potential to become therapeutic targets and providing novel insights for HCC precision medicine.

【Key words】Hepatocellular carcinoma； m6A modification； Drug； Systemic treatment

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常见的恶性肿瘤之一，占所有原发性肝癌患者的75%以上，其发病率在全球恶性肿瘤中居第6位，病死率居第3位［1］。既往HCC的治疗手段主要为局部措施，包括手术切除、肝移植、局部消融等。但大部分患者被发现时已处于中晚期，无法接受根治性治疗，5年生存率小于20%［2］。近年来，随着生物医学的进步，系统治疗为这一类中晚期患者带来了新的曙光，然而其总体生存率仍然不佳［3］。因此，为HCC患者开发更有效的治疗方法刻不容缓。

随着表观遗传学研究的不断深入，RNA修饰开始受到人们的关注，成为近年来较为火热的研究领域。RNA修饰中甲基化修饰是一种十分普遍的修饰，其中N6-甲基腺嘌呤（N6-methyladenosine，m6A）修饰已被证明是真核生物RNA中最丰富的修饰，其调节成员的异常与HCC等多种人类恶性肿瘤有关［4］。研究表明，HCC中m6A的总体水平及调节成员的表达均为异常，且与临床预后相关，此外，m6A修饰调节成员可以上调肝脏脂肪生成基因表达，在肝病中发挥着至关重要的作用［5］。

药物耐受或缺乏有效预后标记物是HCC患者长期生存率不高的重要原因，但对于m6A修饰如何影响HCC治疗在很大程度上仍未可知。因此，本文通过深入探索两者关系，以期寻找有效的治疗靶点，并开发新的靶向干预策略，为HCC患者的个体化治疗方案提供更多可能性。

1 m6A修饰调节成员概述

m6A修饰调节成员包括甲基转移酶、去甲基转移酶及结合蛋白［6-7］，成员相关信息见表1。

2 m6A修饰调节成员在HCC治疗药物中的作用

HCC治疗药物包括系统抗肿瘤治疗（靶向治疗、免疫治疗、化学治疗、中药治疗及基础治疗）、经导管动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）中的药物及放射性核素［8］，以下分别进行介绍，见图1。

2.1 m6A修饰调节成员在HCC靶向治疗药物中的作用

2.1.1 m6A修饰调节成员与索拉非尼

在肝癌的诊疗指南中，索拉菲尼长期占据主导地位，是美国食品药品监督管理局批准的治疗晚期HCC的一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，可通过阻断肿瘤细胞增殖、抑制血管生成以及诱导肿瘤细胞凋亡发挥作用［8］，然而耐药性限制其疗效。既往Lin等［9］发现缺氧条件下，METTL3降低自噬相关基因叉头框蛋白O3（forkhead box protein O3，FOXO3）mRNA的稳定性以增加HCC中索拉非尼的耐药，而过表达FOXO3可抑制HCC自噬来增强该药疗效。Xu等［10］发现METTL3/14水平增加，可通过修饰上调环状RNA（circular RNA，circRNA）-SORE，竞争性激活Wnt/β-catenin信号通路并促进HCC患者对索拉非尼产生耐药性。这两项研究初步表明METTL3/14及其介导的信号因子可能是解决索拉非尼耐药的重要靶点。随着研究不断深入，METTL3/14通过其他途径促进索拉非尼耐药相继被揭示。研究发现METTL14依赖的m6A甲基化可通过介导肝细胞核因子3γ（hepatocyte nuclear factor 3γ，HNF3γ）表达下调，下调的HNF3γ转录激活肿瘤干细胞（cancer stem cell，CSC）以及下调OATP1B1和OATP1B3（影响索拉非尼吸收的两种主要膜转运蛋白）的表达而致HCC进展及索拉非尼耐药［11］。相似的是，另一团队发现METTL3依赖的m6A甲基化调节长链非编码RNA（long noncoding RNA，lncRNA）NIFK-AS1在HCC组织和细胞中高表达，亦可通过下调蛋白OATP1B1和OATP1B3致HCC患者对索拉非尼耐药［12］。

自此，研究者们将目光集中于非编码RNA。而后Kong等［13］研究表明，HCC中长基因间非蛋白编码RNA-1273（LINC01273）与METTL3形成的反馈轴失调，该化合物过表达而致索拉非尼耐药性增加并促进肿瘤进展。Wu等［14］揭示METTL3/14介导lncRNA SREBF2-AS1启动子处的DNA去甲基化和SREBF2的上调，亦可促进HCC进展及对索拉非尼耐药。这些研究进一步丰富了METTL3/14形成索拉非尼耐药的机制，除了上述调节成员之外，其他修饰调节成员也参与着索拉非尼的耐药，与之相关研究较少。研究证实RBM15B被阴阳蛋白1转录激活，并以m6A依赖的方式上调髓系细胞触发受体2 mRNA的稳定性，进而促进HCC细胞增殖和侵袭及对索拉非尼耐药［15］。Liao等［16］研究表明热休克蛋白90阻碍含STIP1同源性和U-box的蛋白1诱导的YTHDF2泛素化和降解，提高了YTHDF2的表达进而增加HCC对索拉非尼耐药。综上所述，m6A引起索拉非尼的耐药机制非常复杂，涉及自噬基因失活、药物转运蛋白表达减少、细胞信号通路的异常活化及CSC激活等，仍需对其调控网络进行深入研究。

2.1.2 m6A修饰调节成员与仑伐替尼

仑伐替尼是近期被授权的一线靶向药物，与索拉非尼药理作用相似，但对HCC患者具有更好的客观疗效及安全性，然而其耐药机制未完全阐明。Wang等［17］通过诱导产生仑伐替尼抗药性HCC细胞，发现与亲代细胞相比，抗药性细胞中METTL3水平显著上调，并促进表皮生长因子受体翻译，从而引发仑伐替尼耐药。Zhang等［18］发现，METTL3可通过m6A-YTHDF2依赖性机制下调过氧化物酶体增殖激活受体γ共激活因子1α（PPARGC1A），该化合物及下游信号通路失调促进HCC的进展以及对仑伐替尼耐药。CSC中卷曲类受体10（frizzled class receptor 10，FZD10）是由METTL3介导的，FZD10可上调Wnt/β-catenin和Hippo信号通路，从而促进CSC激活及致瘤性并减弱仑伐替尼的药效，而靶向FZD10或使用β-连环蛋白抑制剂可以恢复仑伐替尼反应［19］；此外，YTHDF1亦可增强HCC的干细胞性，其通过增强NOTCH1基因表达促进CSC更新，以及对靶向药物产生耐药，而使用靶向YTHDF1的脂质纳米颗粒显著增强了仑伐替尼的疗效［20］。因此，CSC激活至关重要，进一步研究m6A修饰调节成员与该激活信号轴对于减缓HCC进展转移及提高靶向药物疗效意义重大。

2.1.3 m6A修饰调节成员与阿帕替尼

与索拉非尼及仑伐替尼药物不同，阿帕替尼仅以血管内皮生长因子2为靶点，其药效为索拉非尼的10倍，但预后仍不乐观；研究发现联合抑制METTL3可进一步增强其疗效，p53激活剂RG7112和阿帕替尼组合减少METTL3的表达进而减少p53 mRNA的m6A修饰，从而增强HCC对阿帕替尼的敏感性［21］。但目前暂无更多对于该药及其他HCC靶向药物的研究，研究人员可于未来进行相关探索，进一步提高靶向药物的使用价值。

2.2 m6A修饰调节成员在HCC免疫治疗药物中的作用

自2017年以来，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI），包括程序性细胞死亡蛋白1（programmed death-l，PD-1）/程序性细胞死亡蛋白配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）及细胞毒性T细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抑制剂，已成为HCC治疗的关键组成部分，但人群选择及耐药现象成为当前难题，迫切需要寻求有效途径加以解决。

2.2.1 m6A修饰调节成员与ICI

肿瘤微环境（tumor micro-environment，TME）是ICI药效的主要影响因素，m6A修饰单一调节成员可促进HCC免疫抑制TME形成，包括增加免疫抑制细胞、抑制免疫杀伤细胞等，从而直接引起ICI产生耐药。既往发现ALKBH5以m6A依赖的方式上调丝裂原活化蛋白激酶8（MAP3K8）的表达，从而介导HCC细胞的增殖转移以及PD-L1巨噬细胞的募集致PD-L1抑制剂药效下降［22］；LRPPRC亦可通过上调HCC中PD-L1表达促进肿瘤进展和免疫耐药，抑制LRPPRC观察到肿瘤减缓并改善CD4+ 和CD8+ T细胞的浸润［23］。近期Wang等［24］研究表明YTHDF1通过调节增强子同源物2（EZH2）-IL-6信号轴引起抑制CD8+ T功能障碍致PD-1抑制剂药效降低；与此类似，Pan等［25］揭示METTL3介导甾醇调节元件结合蛋白（SREBP）裂解激活蛋白mRNA的m6A修饰并促进其翻译，同样损害HCC中的CD8+ T细胞引起PD-1抑制剂耐药。此外，有学者发现circRNA可抑制ICI药物疗效，m6A修饰调节成员可对其调控间接引起耐药。如YTHDF1可与circRHBDD1相互作用，并加速磷酸肌醇3-激酶调节亚基1的翻译，以增强有氧糖酵解并抑制HCC的PD-1抑制剂治疗［26］。WTAP通过结合IGF2BP3可增强circCCAR1的稳定性，并由HCC细胞以HNRNPA2B1依赖的方式进行分泌，稳定PD-1蛋白并引起CD8+ T细胞功能障碍，进而增加PD-1抑制剂的抗性［27］。METTL3介导circ_0027791的m6A修饰并稳定其表达，通过促进PD-L1的表达及M2型巨噬细胞极化，进而降低PD-L1抑制剂疗效［28］。以上证据表明，m6A修饰可能是免疫逃逸的调节因子，在免疫耐药中发挥重要作用。对其进一步研究，不仅可以提高我们对HCC免疫治疗的理解，还可以为个体化免疫治疗方案的制定提供支持和指导，促进免疫治疗的长远发展和应用。

2.2.2 m6A修饰调节成员模型评分与ICI

ICI预后标记物及人群选择是影响其疗效的另一重要因素，m6A修饰调节成员所构建的预后模型及风险评分可成为潜在的免疫治疗预测因子。研究通过YTHDF1、YTHDF2、METTL3、KIAA1429和ZC3H13的表达模型构建风险评分，发现其可预测HCC预后，且风险评分与HCC患者总生存期、对索拉非尼及PD-1免疫治疗的反应呈负相关［29］。另有研究进一步建立YTHDF1、YTHDF2、METTL3、IGF2BP3、KIAA1429和ZC3H13模型并评分，包括免疫表型评分（immunophenoscore，IPS）、IPS-CTLA4阻断剂评分、IPS-PD-1/PD-L1阻断剂评分，同样发现低评分的患者更适合免疫治疗，其中ZC3H13的表达水平与免疫检查点显著正相关，揭示ZC3H13在ICI治疗中发挥着关键作用［30］。另外一些使用更多数量的HCC患者以及m6A修饰调节成员所构建的模型相继出现并持有同样见解。如Liu等［31］、Zhao等［32］使用多种m6A修饰调节成员建立模型及评分，表明高m6A评分者总生存期较低，低评分的HCC患者更受益于ICI药物治疗。然而，也有研究显示与之相反的结论，在Du等［33］、Zhou等［34］研究中发现高评分HCC患者单独使用ICI或两种ICI药物疗效更强。以上结论不一可能基于不同来源及数目的HCC患者、不同数量的m6A修饰调节成员所建立模型和评分，以及不同工作者判断标准差异导致。而m6A修饰调节成员自身不仅可预测预后，与之相关的lncRNA也可进行预测。一项研究鉴定出14个m6A相关lncRNA模型，并根据风险评分将HCC患者分为高低组，发现低风险组的IPS、IPS-PD-1/PD-L1阻断剂、IPS-CTLA4阻断剂评分显著较高［35］。更进一步研究鉴定出82个m6A相关lncRNA，基于此将HCC患者分为3种亚型，发现C1亚类表现出活跃的免疫反应以及对ICI药物的高敏感性，预后最佳；C2亚类表现出高代谢活性和无免疫浸润状态，预后良好；C3亚类与衰竭的免疫环境及不良预后有关［36］。总之，这些研究表明m6A修饰在重塑多样化和复杂的TME中发挥了不可忽视的作用，继续量化HCC的m6A修饰模式可增强对TME特征的理解，以便对患者危险分层并向精准治疗方向发展。

2.3 m6A修饰调节成员在HCC化学及放射治疗药物中的作用

若患者不适合或不耐受靶向或免疫治疗，化学及放射治疗也许能带来一定帮助。然而化学治疗药物对HCC患者的疗效较低，持续时间有限，且耐药现象较常发生，因此很多药物的临床价值有限。

2.3.1 m6A修饰调节成员与化学治疗药物

HCC常见的化学治疗药物包括顺铂、5-氟尿嘧啶（5-FU）、阿霉素及奥沙利铂等［8］，m6A修饰调节成员对其作用呈两面性。如Wang等［37］发现ZC3H13通过m6A-丙酮酸激酶M2型（pyruvate kinase M2，PKM2）途径抑制糖酵解以减慢HCC的进展，可加强HCC细胞对顺铂敏感性。而Duan等［38］发现IGF2BP1识别并促进circMAP3K4翻译，其产物可以保护HCC细胞免受顺铂暴露，致使HCC患者的预后更差。以上研究揭示不同的m6A修饰调节成员可以产生相反的作用，但具体机制尚不清楚，需要进一步探索。另一项研究发现METTL3/IGF2BP1介导的m6A修饰参与LNCAROD稳定性并维持其上调，可在缺氧微环境下诱导PKM2增加，从而增加HCC细胞有氧糖酵解以增加5-FU耐药性［39］。这表明同一修饰调节成员对不同的药物会产生相似的作用，更加证明HCC发生发展的复杂性及难治性。而这些研究局限于单一药物，无法同时进行药物之间比较，有学者进一步对此研究，补充了相关结论。研究报道HNRNP家族成员RALY-RNA结合蛋白样基因，可与FTO协同上调转化生长因子-β2（transforming growth factor-β2，TGF-β2）mRNA的稳定性，在其研究中使用顺铂和5-FU以不同浓度处理后，发现RALY-RNA结合蛋白样基因过表达细胞的细胞活力显著高于对照，从而增加HCC细胞的化学治疗耐药性［40］。另一项研究发现METTL3在高嘌呤合成代谢的HCC细胞中可上调无齿E3泛素蛋白连接酶同系物（DTL）促进HCC生长、引起DNA损伤修复功能障碍，并增加顺铂及5-FU耐药性［41］。

m6A修饰调节成员及其相关基因构建的预后模型不仅可预测ICI疗效，在化学治疗中亦可发挥类似功能。RBM15、LRPPRC、YTHDC2、IGFBP2被用于建立模型，该模型可预测HCC患者对TACE治疗的反应，并且研究中还开发了该模型的内源性RNA网络，进一步揭示了模型的分子机制［42］。另一项研究采用m6A相关血管生成基因构建预后模型并定义风险组，发现与低危组患者相比，高危组的HCC患者预后较差，且准确度高于临床指标，在其研究中进行药物筛选发现阿霉素在高危组更敏感，奥沙利铂在低危组更有效［43］。综上，m6A修饰调节成员与HCC常见化学治疗药物关系繁杂，在不同情况下采取相对应的靶向药物进行抑制，才能增强该药疗效以及减少药物副作用，实现更加精准的治疗目标。

2.3.2 m6A修饰调节成员与放射治疗

HCC放射治疗包括内照射及外照射，内照射使用90钇、131碘、碘化油等核素药物，外照射仅采用辐射治疗［8］。研究显示HCC中ALKBH5上调，介导单核细胞募集和M2型巨噬细胞极化，形成正反馈促进肝纤维化并降低放射治疗敏感性，揭示ALKBH5具有TME调节因子和放射增敏靶点的双重作用［44］。其他消化道肿瘤，如胃癌靶向WTAP，胰腺癌靶向METTL3或HNRNPC，可增加放射治疗敏感性［45］；然而目前关于m6A修饰与HCC放射敏感性的研究较少且不够详细，因此需要进行深入研究，以确定更多m6A放射增敏靶点。

2.4 m6A修饰调节成员在HCC中药及基础治疗药物中的作用

2.4.1 m6A修饰调节成员与中医药物

近年来，中药活性成分调控m6A修饰调节成员治疗HCC的潜力已被医学界认可。丹参在肝癌中药治疗中发挥重要功能，其有效成分之一丹参酮ⅡA，被证明可上调METTL14依赖的m6A修饰，增加促凋亡蛋白表达同时降低抑凋亡蛋白表达，从而抑制HCC［46］；另外，还有诸多中药的抗癌功效已在治疗应用处进行归纳总结。

2.4.2 m6A修饰调节成员与基础药物

HCC患者往往伴随着肝炎、肝纤维化、肝硬化等基础肝病，并因一系列抗肿瘤治疗加重上述肝损伤。从肝炎到肝硬化再到HCC的致病过程涉及m6A的调节，其中HBx蛋白是HBV致癌潜力的主要因素，通过向肿瘤抑制因子添加m6A修饰来发挥其促肿瘤潜力，研究发现抑制FTO、ALKBH5显著减少HBV蛋白的产生，而抑制METTL3、METTL14、YTHDF2和YTHDF3会增加HBV蛋白水平［47］。对以上m6A修饰调节成员进行靶向和/或联合抗病毒药物对于进一步减少病毒复制具有极大潜力。一些靶向m6A修饰调节成员对肝病发挥治疗作用的药物也已被验证［48-49］：如甜菜碱对非酒精性脂肪性肝病有保护作用，部分原因是通过降低FTO的表达和肝脏m6A水平介导的；苓桂术甘汤通过降低细胞因子信号传导抑制因子2的m6A水平来降低其表达，成为改善非酒精性脂肪性肝病的有效配方；膳食姜黄素通过调节METTL3、METTL14、FTO、ALKBH5和YTHDF2表达，从而改善脂多糖诱导的肝损伤和脂质代谢失调；艾塞那肽、甲氯芬酸、恩他卡彭为FTO抑制剂，可改善肝病患者的肝脂肪变性，减轻脂肪量。总之，m6A修饰在HCC的发生和发展中起着重要作用，但关于m6A修饰与代谢性或病毒性肝病的研究仍处于起步阶段，迫切需要大量的探索，根据HCC患者的病因和发病机制定制治疗方案，将更加优化个体化治疗。

3 m6A修饰调节成员在HCC治疗中的应用

m6A修饰与HCC的发生发展、治疗及预后密切相关，异常的m6A调节成员已被确定为新型抗癌药物靶点，在此简要进行阐述。

3.1 天然药物

天然药物即为中药，与化学药物相比，这些药物的活性成分在具有疗效的基础上毒性相对较低，对于身体衰弱的HCC患者更为适用，因此开发其抗癌潜力很有必要。目前研究已揭示黄芩苷可通过调节METTL3/m6A/HKDC1轴抑制HCC的进展［50］；龙血竭乙醇提取物可通过下调METTL3表达及降低METTL3与凋亡抑制基因Survivin mRNA的结合率，从而发挥抗HCC作用［51］；槲皮素已被鉴定为METTL3抑制剂，它可以填充S-腺苷蛋氨酸的腺苷部分，降低其酶活性，从而抑制HCC细胞增殖［52］。白藜芦醇可通过降低YTHDF2表达水平进而调控肝癌细胞的脂质和能量代谢，抑制HCC增殖［53］。大黄酸为第一个确定的FTO抑制剂，与阿霉素相互作用可进一步减低耗氧率，抑制线粒体能量代谢而发挥协同抗HCC作用［54］。人参皂苷Rh2具有广泛的抗肿瘤效果，通过影响甲基转移酶ZC3H13/CBLL1 的核定位，降低IGFBP1表达而抑制肿瘤细胞生长［55］；黄连碱可通过促进IGF2BP1泛素化抑制HCC发展和转移［56］。葫芦素B可以靶向IGF2BP1发挥变构抑制作用，从而诱导HCC细胞凋亡、增加免疫细胞浸润并抑制PD-L1表达提高ICI疗效［57］。

3.2 合成药物

合成药物经历了从单纯化学合成到将人工智能和化学合成集成到药物领域的现代技术，并且人工智能可能在未来持续引领药物研发。ALK-04为靶向ALKBH5的小分子抑制剂，可通过调节肿瘤浸润淋巴细胞改善免疫抑制TME，将其与ICI药物联合应用可缓解耐药，增强多种癌症的免疫疗效［58］。Huang等［59］于2019年开发了2种有前景的FTO抑制剂，即FB23和FB23-2，并指出FB23-2对急性髓性白血病细胞有明显的抑瘤作用；而后研究人员通过人工纳米平台，将FB23-2和肿瘤相关抗原递送到肿瘤浸润树突状细胞（DC）中，发现其可以促进DC成熟及CD8+ T细胞浸润，从而抑制HCC细胞增殖并提高ICI疗效［60］。STM2457是一种高效、选择性的METTL3抑制剂，可增强HCC对仑伐替尼的敏感性［17］。纳米颗粒小干扰RNA，为一种新型METTL3靶向药物，其联合PD-1抑制剂可协同激活CD8+ T细胞并介导HCC消退［25］。

4 结论与展望

越来越多的证据表明m6A修饰对HCC的治疗及预后具有重要意义。m6A修饰调节成员在HCC药物治疗中起着至关重要的作用，我们可以通过现有或研发更新的药物靶向失调的m6A修饰调节成员，以及将其与HCC治疗药物进行联合应用均具有可观的潜力。但目前m6A修饰在HCC诊断和治疗中的应用仍处于早期阶段，以下问题有待进一步研究：① m6A修饰调节成员间关系错综复杂，其修饰过程动态可逆，在不同研究中甚至显示作用相互矛盾，如何明确三者功能需要进一步探索；② m6A修饰调节成员对HCC治疗药物主要产生抑制作用，但在某些情况下亦可表现出“双刃剑”功效，需要深入探索相关机制并细致分类以便更好利用；③ 本文列举靶向失调的m6A调节成员药物可能冰山一角，其特异性差及不良反应大等缺点亦不容忽视，将其与抗肿瘤药物联合应用可能发挥更大潜力，期待在未来研究中找到更优药物或实现老药新用。相信将会有更多关于HCC发生发展的调控机制和治疗靶点被开发，以造福更多的患者。

参 考 文 献

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（责任编辑：杨江瑜）