港澳药械跨境委托生产监管实践与探索

梁云

广东省药品监督管理局

罗穗

广东省药品监督管理局

黄志宏

广东省药品监督管理局

吴一征

国家药品监督管理局南方医药经济研究所

罗玉冰*

广东省药品监督管理局

为深入贯彻落实习近平总书记关于粤港澳大湾区建设的重要指示精神和要求，按照党中央、国务院决策部署，国家市场监管总局等部门印发《粤港澳大湾区药品医疗器械监管创新发展工作方案》[1]，提出在粤港澳大湾区开展药品上市许可持有人和医疗器械注册人制度改革。2022 年6月，国家药监局发布《支持港澳药品上市许可持有人在大湾区内地9市生产药品实施方案》和《支持港澳医疗器械注册人在大湾区内地9 市生产医疗器械实施方案》（以下简称《实施方案》）[2]。《实施方案》支持港澳药品上市许可持有人、医疗器械注册人将持有的药品（在香港或澳门合法登记的企业所持有和生产，并已获得药品注册证书在境内注册上市的中成药和化学药品。其中，《药品管理法》《药品类易制毒化学品管理办法》规定的不得委托生产的品种除外）、医疗器械（在香港或澳门合法登记的企业所持有和生产，并已获得医疗器械注册证在境内注册上市的医疗器械。《禁止委托生产医疗器械目录》规定的品种除外）在粤港澳大湾区内地9 市符合条件的企业生产，促进生产要素在区域内合理流动配置，进一步加速推动粤港澳大湾区生物医药产业深度融合，实现粤港澳大湾区医药产业共同发展。

2023 年6月，香港联邦制药厂有限公司跨境委托其在粤港澳大湾区内地关联公司珠海联邦制药股份有限公司中山分公司生产的维生素C 泡腾片正式在内地投产上市并销售[3]。2023 年7月，香港位元堂药厂有限公司跨境委托粤港澳大湾区内地生产的传统外用中成药“麝香活络油”也顺利实现内地投产及上市销售，标志着国家支持港澳药品上市许可持有人在粤港澳大湾区内地9 市生产药品的政策正式落地见效[4]。

一、港澳企业跨境药品委托生产概述

1.药品上市许可持有人制度改革先行

自2016 年开始，药品上市许可持有人制度作为药品监管改革的重要措施在北京、上海等地开始了试点工作，该制度强调药品上市许可持有人对药品质量承担全生命周期责任[5]。药品上市许可持有人制度提高了生产积极性和药品创新活力，对整合生产资源和提升药品监管效率具有重要作用。2019 年版《药品管理法》出台后，药品上市许可持有人制度正式从法律层面得到确定。此后，《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》《药品上市后变更管理办法（试行）》等规定对药品上市许可持有人制度进行了具体细化，初步构建了符合我国国情的药品上市许可持有人制度[6-7]。2020 年11月，为 了推动粤港澳大湾区药品医疗器械创新监管有关工作，国家市场监管总局等部门联合发布《粤港澳大湾区药品医疗器械监管创新发展工作方案》，提出在粤港澳大湾区开展药品上市许可持有人制度改革，支持港澳药品上市许可持有人将持有的药品在粤港澳大湾区内地9 市符合条件的企业生产，这意味着药品上市许可持有人制度在粤港澳大湾区发挥实效成为可能。

2.居民用药需求与粤港澳大湾区医药产能供给双向匹配

粤港澳大湾区居民生活习惯相近，生活水平越来越趋于相同，对来自港澳的药品需求也逐渐增多。以往在内地上市的港澳药品参照境外药品管理，生产场地都在港澳本地，但港澳药品生产企业的厂房面积有限，产能相对不足。港澳药品企业通过跨境委托生产的方式，利用粤港澳大湾区产业链完整、生产成本低的优势，扩大生产规模，打开粤港澳大湾区市场，满足居民用药多样化的需求。粤港澳大湾区内地9 市包括广东省广州市、深圳市、珠海市和佛山市等，具有较好的药品产业基础，拥有从基础研究、研发转化、原料到产品生产、流通等各关键环节，同时拥有较为成熟的与国际对接的产业体系。根据统计数据，2022 年广东省“两品一械”生产流通总额超过万亿规模，居全国第一，药品生产企业数量、药品经营企业数量居全国第一，产业活力和规模效应持续增强。

3.创新“境外持有+境内生产”的模式

《实施方案》明确了“境外持有+境内生产”模式，港澳药品生产企业将生产场地转移至粤港澳大湾区内地，借助广东省药品生产制造的优势，提高产能又降低成本，促进了资源共享和优势互补，推动整个区域的生物医药产业向更高水平发展。未来越来越多的粤港澳大湾区药品生产企业将得益于药品上市许可持有人制度改革，通过贯通生产链条、打造资源互补格局，形成粤港澳大湾区医药产业一体化发展、产业转型升级的有利局面。同时，这一全国首创的注册管理模式，也将为粤港澳大湾区深化药品上市许可持有人制度改革，探索与国际接轨的药品上市许可持有人制度提供很好的实践平台[8]。

4.积极服务委托生产企业，推进政策落地

委托生产企业按照生产场地变更相关技术指导原则要求，经研究、评估和必要的验证后，可正式向国家药监局提出申请。为加快推动政策落地见效，广东省药监局积极回应港澳企业诉求，主动靠前服务，特别是在政策实施中涉及省级行政许可事项，如受托生产企业申报药品生产许可证变更业务，开辟了专属通道办理，指导委托双方制定跨境委托生产质量协议，协助企业研究解决跨境委托所涉及的跨境结算及产品标签标识等问题[9-10]。

二、港澳企业跨境药品委托生产改革亮点

1.实现药品上市许可持有人/医疗器械注册人跨境委托生产“零突破”

基于粤港澳大湾区产业融合发展的大趋势，以及粤港澳三地药品监管协作机制的逐步建立，《实施方案》参照了境内药品上市许可持有人变更生产场地的管理方式，对已在境内上市的港澳生产药品转移至境内生产的，经充分研究后采用了现有进口药品上市后变更的申报通道，技术要求则按照《药品上市后变更管理办法（试行）》及其配套变更技术指导原则。这对于港澳药品以往参照境外生产药品实施注册管理的模式而言，是一种全新的突破。

2.助力港澳企业在内地发展跑出“加速度”

落实对内地上市的港澳药械行政许可事项的“放管服”改革，进一步优化审批流程。《实施方案》明确了对于港澳企业跨境委托生产注册事项的申报路径，对申报跨境委托生产补充申请的，受理后单独排队。同时，《实施方案》提出了对于港澳药品跨境委托生产涉及的生产监管事项许可及登记、注册检验和现场核查均由广东省药监局组织开展，加大简政放权力度，靠前服务港澳医药企业。

3.境内外生产产品质量一致，确保内地居民和港澳同胞用药“零差别”

《实施方案》明确“港澳企业跨境委托生产的品种，药品处方、生产工艺、质量标准、原料药来源、饮片炮制方法、提取物来源、辅料种类用量等原则上应当与境外生产产品保持一致”。同时，要求跨境委托生产涉及的变更事项需递交港澳药品监管部门出具的允许变更证明文件，严格保障粤港澳大湾区内地生产与港澳本土生产的产品质量一致性。为了确保跨境委托生产的产品质量，《实施方案》还明确了由广东省药监局重点督促跨境委托生产的药品实现全过程可溯源，并及时将港澳企业跨境委托生产药品纳入市场抽检，加强与港澳药品监管部门的信息通报，必要时开展联合检查，严格落实属地监管责任。

三、对委托生产监管的建议

1.进一步明确委托生产双方的责任，对委托和受托双方实施“双严”监管

加强对药品上市许可持有人的监管，落实其主体责任。首次跨境委托生产实践中，香港药品上市许可持有人在香港有生产基地，具有生产、监管经验，对生产成本和产品工艺有充分的认知。但随着跨境委托生产的持续推进，更多港澳药品上市许可持有人将参与进来，其中不乏在生产管理、上市销售、不良反应监测报告等环节相对缺乏经验的科研机构，随着委托生产的药品种类、数量不断增加，药品质量安全风险增加。港澳药品上市许可持有人作为监管主体，应当充分调研受托生产企业的生产资质，避免信息不对称造成的机会成本和质量隐患。同时，应当强化药品全生命周期质量管理责任意识，严格落实主体责任，加强对受托生产企业的监管，根据《药品管理法》《药品生产监督管理办法》等要求，与受托生产企业签订质量协议以及委托协议，建立健全质量管理体系，成立质量管理部门，履行药品追溯、药物警戒及年度报告等义务，保障药品质量和安全[11-12]。

加强对受托生产企业的监管，落实相应责任。香港联邦制药厂有限公司跨境委托生产的受托企业是其关联公司，属于同一家综合性制药集团，同为研发生产基地，受托生产企业不会为了追逐利润放弃质量要求。随着粤港澳三地药品产业深层次融合，非关联企业的跨境委托生产将日益增多，当生产能力不足又不满足于低利润水平时，受托企业可能采取不合规行为导致药品质量受损。因此，受托生产企业应按照《药品管理法》《药品生产监督管理办法》等规定履行相应义务，严格按照合约规定组织开展生产活动，严格限定原料药等物料的使用范围，建立与药品上市许可持有人的反馈沟通机制[12-15]。此外，由于粤港澳三地实行不同的药品医疗器械监管政策，对受托生产企业实施的监管尺度不同，从一定程度上影响了监管的效率和效果,应严格落实属地监管责任，保证跨境委托生产药品质量。

2.进一步完善委托生产双方应履行的程序，确保各项工作有效有序推进

从委托方来看，药品上市许可持有人应指定境内企业法人并签署委托生产协议，并按照相关法规政策向国家药监局药品审评中心提交增加境内药品生产场地等相关资料。从受托方来看，受托生产企业增加相应生产范围，根据双方签订的质量协议及委托生产协议向广东省药监局申请增加受托生产事项。药品监管部门应当简政放权、有效监管，对委托生产双方应履行的程序进一步明确和简化，营造制度机制健全的营商环境。

3.建立完善药品监管协作机制，凝聚保障药品质量安全的合力

药品委托生产自实施以来一直是监管部门的重要工作内容，委托生产许可和受托生产许可申请事项不断增加。跨境委托生产对药品监管部门的检查效率和检查方式提出了更高要求。从委托生产角度，监管部门应不断更新药品生产检查技术，建立核查结果数据库，加强抽检、处罚等信息的互通互联，对委托生产中发生的问题及时督促整改，不断提升生产主体的合规意识。在药品监管制度层面，粤港澳分别属于3 个不同的司法管辖区，实行各自的药品和医疗器械管理制度，在法律、制度、机制方面存在巨大差异，从一定程度上成为阻碍药品医疗器械资源自由流动的壁垒。跨境委托生产在药品监管层面已做出了相应探索，接下来粤港澳三地药品监管部门应当继续做好监管对接，探索建立联合监管机制，维护现有国家监管体制的同时尊重港澳监管机制，系统推进粤港澳三地药品医疗器械监管创新、融合的整体发展路径、任务时间表等，逐步形成三地常态化沟通协作机制，定期召开粤港澳三地药品监管部门工作协调会，推动粤港澳大湾区医药产业深度融合发展。

四、结语

粤港澳大湾区在国家发展全局中具有重要的战略地位，其经济水平、国际化程度、金融活跃度等指标在全国领先，区域内医药产业具有良好的发展基础及创新环境。近年来，围绕粤港澳大湾区建设总目标，广东省药监局全力推进药品监管综合改革，不断完善监管机制，创新监管方式，加快推进药品监管体系和监管能力现代化建设。粤港澳大湾区药品上市许可持有人、医疗器械注册人制度改革，进一步提升广东药品监管能力率先达到国际先进水平的速度。

广东省药监局始终将拓展服务、优化营商环境作为重要任务，实现监管职能和服务职能相统一，助力生物医药产业稳健发展。同时，发挥好示范作用和引领作用，持续探索粤港澳药械合作新模式，促进粤港澳三地融合发展，让更多粤港澳药械企业享受便捷优惠。为了让创新监管政策在粤港澳大湾区落地扎根，广东省药监局将进一步加强宣传力度，出台相关配套政策措施，塑造良好的政策环境和产业生态，汇聚产业要素，融合发展优势，加速粤港澳大湾区医药产业高质量发展。