疫苗国家监管体系临床试验监管相关板块的评估与思考

杜娟

湖南省药品审评与不良反应监测中心

高天睿

国家药品监督管理局食品药品审核查验中心

崔孟珣*

国家药品监督管理局

蓝恭涛*

国家药品监督管理局

1 背景及概况

疫苗国家监管体系（National Regulatory Authority，NRA）评估是在世界卫生组织（World Health Organization，WHO）所建议的监管框架下，基于前期已建立的监管体系加强计 划（Regulatory System Strengthening，RSS）[1]，对 各成员国和地区的监管体系进行评估并提出需要改进的领域和为机构发展提供技术支持的一项重要工作。

疫苗临床试验是判定疫苗安全性、有效性的关键环节，是疫苗注册审批的主要依据之一，直接关系公众的用药安全。我国疫苗监管体系已于2011 年、2014年、2022 年先后三次通过WHO的NRA 评估。参加评估的各单位全面贯彻落实国家药品监督管理局的统一部署，为迎接此次标准升级后的临床试验监管（Clinical Trials Oversight,CT）板块及监督检查（Regulatory Inspection,RI）板 块GCP 部 分（RI-GCP）评估及后续相关工作打下了良好基础，展现了主动、稳定、良法善治的疫苗临床试验监管体系，对疫苗研发和产业高质量发展具有重要的价值和意义。

2014 年以来，我国临床试验监管面临诸多新变化、新要求。自2015 年我国实施药品审评审批制度改革，以及2017 年国家药品监管部门加入国际人用药品注册技术协调会（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）以来，临床试验相关的法律法规制修订、临床试验审评审批制度、临床试验技术标准、临床试验相关方职责和质量要求、临床试验全过程监管要求、临床试验监管能力建设等方面不断加强和完善。

此次评估使用的WHO 最新版全球基准评估工具（Global Benchmarking Tool，GBT）共包括CT、RI 等9 个板块，62 个主指标，268 个亚指标。GBT 中每个亚指标都包含了成熟度水平（maturity level，ML）、说明、目的、证据审查、参考文件、评定量表等考察因素的具体说明[2-3]。

CT 板块设 置6 个主指标，下设30 个亚指标，其中ML1、ML2、ML3 和ML4 级亚指标分别 为2、8、17、3 个；RI 板 块设置6 个主指标，下设26 个亚指标，其中ML1、ML2、ML3和ML4 级亚指标分别为3、2、13、8 个。另外，此次涉及临床试验监督检查的各亚指标被归集至GBT 的RI 板块。根据评定量表每个亚指标的评分选项可分为“未实施”“正在实施”“部分实施”“已实施”4 项。板块整体成熟度达到一定级别的条件是低于该级别成熟度的全部亚指标和该级别一定百分比的亚指标被评为“已实施”[3]。WHO 评估专家组通过审查被评估单位提交的NRA自评估报告、证据性文件以及相关工作人员的补充说明等，基于GBT 中的考察因素对板块中各亚指标的实施情况进行评分[3]。以CT 和RI-GCP 为例，NRA 自评估报告文字介绍分别超过4.5万字和2.5 万字，上传的证据性文件超过350份，其中翻译后的英文文件超过130 份。在根据中期评估和正式评估前同WHO 评估专家组的多轮交流和反馈不断补充完善的基础上，CT 和RIGCP 自评估报告的内容相互呼应、互为支撑。

2 对评估指标的分析及思考

2.1 临床试验法律法规体系建设

CT01 主指标为临床试验监管框架和配套的法律法规，下设11 个亚指标，包括2 个ML1 级亚指标（CT01.01 和CT01.11）、7 个ML2 级亚指 标（CT01.02、CT01.03、CT01.05、CT01.07、CT01.08、CT01.09和CT01.10）和2 个ML3 级 亚指标（CT01.04 和CT01.06）。

我国药品审评审批制度改革以来，逐步形成了贯穿全生命周期的药品监管法律法规体系，有力支撑了临床试验监管相关板块的评估，为此次顺利通过WHO评估奠定了基础。我国药物临床试验法规体系主要包括4 个层级，最高层级是由全国人民代表大会常务委员会批准颁布的法律，《疫苗管理法》《药品管理法》分别经第十三届全国人民代表大会常务委员会第十一次会议、第十二次会议审议通过，自2019 年12 月1 日起施行。其次是国务院颁布的行政法规，例如《药品管理法实施条例》等，对相关法律进一步细化和补充。再次是国务院部门规章，涉及药物临床试验方面的主要有《药品注册管理办法》《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》等，最后是规范性文件以及各类技术指导原则，包括注册分类、申报资料、受理审查、沟通交流、风险评估、检查检验等方面，具体指导和规范监管部门及行业工作。

CT01 主指标评估时就应用到了诸多新制定的规范性文件，例如，CT01.02 亚指标涉及临床试验方案变更，其在“证据审查”中要求临床试验方案变更有法律授权以及包含临床试验方案变更申请的格式、内容、程序指南。根据《药品注册管理办法》有关规定，国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称药审中心）发布的《药物临床试验期间方案变更技术指导原则（试行）》明确了临床试验方案变更评估要点、变更管理与资料要求等内容，为申办者更好地开展药物临床试验期间方案变更相关工作提供指导[4]。CT01.04 亚指标涉及临床试验用药品，其在“证据审查”中要求临床试验用药品符合GMP相关法规文件。国家药监局发布的《药品生产质量管理规范（2010年修订）》临床试验用药品附录[5]，规定临床试验用药品的制备和质量控制应当遵循《药品生产质量管理规范》的相关基本原则以及数据可靠性要求，与WHO 对临床试验用药品的管理要求相契合。

RI01 主指标关注监督检查监管框架和配套的法律法规。国家药品监督管理局食品药品审核查验中心（以下简称核查中心）根据《药品管理法》《药品注册管理办法》《药物临床试验质量管理规范》等法律法规及相关技术指导原则，针对药品研制环节的药物临床试验现场核查制定了核查要点与判定原则，统一了核查范围和判定标准，不断加强研制环节监管，保证药品注册核查质量。

2.2 监管部门组织架构

CT02 主指标为有效组织架构和良好治理的安排，包括1 个ML2 级亚指标（CT02.01）和1个ML3 级亚指 标（CT02.02），重点关注临床试验监管部门的组织构架和内外部信息交换。两个亚指标的“证据审查”中要求查看包括临床试验监管部门的授权、职责分工、标准操作规程、信息传输、业务流程图和组织架构图等相关文件。《药品注册管理办法》规定了我国药品监督管理部门药物临床试验申请相关监管工作各部门的具体职责，提出建立以审评为主导，检验、核查、监测与评价等为支撑的药品注册管理体系。国家药监局在持续推进审评审批制度改革的过程中，不断优化药审中心、核查中心等单位职能，建立多种沟通渠道和加强各部门协同配合的机制，提高审评审批效率。

RI02 主指标关注监督检查方面的组织架构和良好治理。《药品注册管理办法》明确，基于风险管理的原则、启动和实施药品注册核查、相关部门建立工作衔接机制，由核查中心组织实施。

2.3 临床试验监管人力资源及监管绩效

CT03 主指标为执行临床试验监管活动的人力资源，包括4个ML3 级亚指标，主要涉及临床试验监管活动人力资源情况，包括工作人员与岗位需求在数量、专业能力、培训等方面的匹配程度。以CT03.03 亚指标要求针对工作人员的培训计划为例，此次评估考查了培训计划的制定、回顾与更新，以及查看培训记录与考核情况等证据性文件。《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》提出，组建以临床医学专业人员为主，药学、药理毒理学、统计学等专业人员组成的药品审评团队。国家药监局、药审中心及核查中心等部门针对不同临床试验监管活动制定招聘计划，对不同岗位人员设置针对性的专业资质要求。此外，根据岗位职责所需的专业能力制定培训计划，并将培训执行情况进行记录，保证工作人员能力和岗位职责持续匹配、综合素质不断提高。

CT06 主指标为具备监控监管绩效和输出的机制，包括3个ML3 级亚指 标（CT06.01、CT06.03 和CT06.04）和1 个ML4 级亚指 标（CT06.02），重点关注临床试验监管活动和人员的绩效指标。《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》指出，健全审评质量控制体系，参照国际通用规则制定良好审评质量管理规范。2021 年《国务院办公厅关于全面加强药品监管能力建设的实施意见》印发，进一步指出不断健全国家药品监管质量管理体系和提高核心监管人才数量、质量[6]。国家药监局及相关直属单位全面推进疫苗监管质量管理体系建设，药审中心和核查中心于2012 年通过质量管理 体系（Quality Management System，QMS）认证，国家药监局、药审中心及核查中心等部门以风险评估和风险管控相结合的方式持续开展质量管理体系内审及服务对象满意度调查等质量管理活动，对不同临床试验监管活动均有统计数据和相应绩效指标，对发现的问题制定了相应的整改措施。各省级药品监管部门也均建立了疫苗监管质量管理体系，持续推进疫苗监管体系不断完善。

RI03 和RI05 主 指标在监督检查方面涵盖临床试验检查人力资源和绩效输出，旨在评估保障检查人力、财政、效率等方面的体系机制。《国务院办公厅关于建立职业化专业化药品检查员队伍的意见》明确了落实检查员配置和建立激励约束机制。核查中心承担国家级检查员考核、使用等管理工作。

2.4 临床试验监管工作程序、记录和信息公开

CT04 主指标为执行临床试验监管而建立和实施的程序，包 括6 个ML3级亚指标（CT04.02、CT04.03、CT04.04、CT04.05、CT04.06和CT04.07）和1 个ML4 级 亚指标（CT04.01），相关亚指标在“证据审查”中要求查看临床试验申请全流程的标准操作规程、审查标准、指南、文件记录和时限跟踪情况等方面。《药品注册管理办法》第二十三条等规定了对临床试验申请资料、形式审查、审评的要求；《生物制品注册分类及申报资料要求》和《生物制品注册受理审查指南》对生物制品（疫苗）临床试验申请的格式进行细化，规范了生物制品和按生物制品管理的体外诊断试剂注册申报和受理工作[7-8]。国家药监局、药审中心和核查中心等部门在申请受理、任务分配、技术审评、注册核查、信息交互、安全风险的监测和行政审批等各个环节均有相应的内部工作程序和标准。

CT05 主指标为存在促进透明度、问责制及沟通的机制，包 括1 个ML3 级亚指 标（CT05.01）和1 个ML4 级亚指标（CT05.02），主要涉及信息透明公开。为落实《药品注册管理办法》信息公开相关要求，及时向社会公开药品审评审批信息，药审中心制定了《药品审评审批信息公开管理办法》，经默示许可的临床试验申请可在药审中心网站查询其基本信息等[9]。药审中心和核查中心定期汇总疫苗临床试验的审评和检查情况，以年度药品审评报告和药品检查工作报告形式分别在网站公开，保障了公众的知情权和监督权。

RI04 和RI06 主指标在监督检查方面涵盖临床试验检查工作程序、记录和信息公开，旨在确保检查活动一致、高效、公开、透明。《药品注册核查工作程序（试行）》《药品注册核查检验启动工作程序（试行）》明确了对包括疫苗临床试验现场在内的药品注册现场核查启动和组织实施的基本要求和程序，进一步支持和保障药品注册核查质量和效率。

2.5 临床试验伦理委员会

伦理委员会对保护临床试验受试者安全和权益发挥着重要作用，CT 板块的30 个亚指标中有6 个（CT01.07、CT04.02、CT04.04、CT04.06、CT05.02和CT06.03）对伦理委员会提出了相关建议和要求，占CT 板块亚指标数量的1/5。《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》规定我国三级伦理委员会（国家、省级医学伦理专家委员会和医疗卫生机构伦理委员会）的职能和任务，规范了伦理委员会的设置要求及管理机制。《药物临床试验质量管理规范》明确药物临床试验应当符合《世界医学大会赫尔辛基宣言》原则及相关伦理要求，规定了伦理委员会、研究者、申办者的责任，并在受试者保护、质量管理、关注安全性风险信息等方面对伦理委员会提出要求。

我国医疗卫生机构伦理委员会多由从事涉及人的生物医学研究的医疗卫生机构设立，其主体主要为事业单位，同部分国家和地区在伦理委员会的架构和制度上存在差异[10-12]。在国家卫生健康委员会的支持下，结合《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》《涉及人的临床研究伦理审查委员会建设指南》就伦理审查防范利益冲突、监督管理要求详细向WHO 评估专家组解释说明，充分展示了我国疫苗临床试验伦理审查基本原则和制度框架遵循国际公认的伦理准则。

3 结语

临床试验监管相关板块在此次评估过程中取得了良好成绩，疫苗临床试验监管活动依法实施，有效运行，各个指标准备工作在正式评估中得到了WHO 评估专家组的认可，相关政策落地有效满足临床需求，更充分尊重了药物研发规律。随着我国药品监管部门与国际药品监管机构不断开展深度合作，广泛参与全球药品安全治理，注重以临床价值为导向，不断强化药物临床试验全过程的质量管理理念，以及通过凝聚监管部门、医药研发企业、医疗机构等各方治理合力，奋力推进疫苗临床试验监管工作高质量发展，逐步实现药品监管体系和监管能力现代化。