血栓弹力图在2型糖尿病并发症中的应用

刘培欣，廖世波，吴敏，3

作者单位：1武汉科技大学附属孝感医院，湖北 孝感 432000；

2武汉科技大学医学院，湖北 武汉 430065；

3武汉科技大学职业危害识别与控制湖北省重点实验室，湖北 武汉430065

近年来2 型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）的患病率持续增加，而持续高血糖、高血脂等状态将导致代谢紊乱、血管内皮损伤，引起血流动力学改变，血液黏稠度升高，已成为糖尿病微血管及大血管慢性并发症出现的主要原因［1-2］。血小板活性异常、凝血功能增强等现象在糖尿病病程早期就已经出现了，因此监测糖尿病的凝血状况，早期发现血管并发症高危人群，并加以干预，对降低慢性血管病变的风险具有重要的临床价值。血栓弹力图（thromboela-stogram，TEG）具有快速、全面、精确的反映凝血过程的优势，目前利用TEG 来监测病人的凝血功能已经越来越普遍，且TEG 能够在临床决策中起到重要作用。

1 TEG的应用原理

TEG 由德国 Harter 于1948 年发明，是一种基于血栓形成的物理和动力学特性对凝血进行全局动态评价的检测方法，以图形方式记录了从凝血开始到溶血凝块的全过程，能更好地反映凝血过程和纤维化过程。TEG 技术检测类型主要包括普通杯检测（TEG）、激活凝血检测（快速TEG，Rapid TEG）、肝素酶对比检测（肝素酶杯，HTEG）、功能性纤维蛋白原检测（功纤杯，Functional Fibrinogen）、血小板图试验（血小板杯）。使用的激活剂不同，其主要功能也不同。如（1）TEG：主要激活剂和抑制剂为高岭土，其主要功能为评估凝血全过程与基础凝血状态；（2）Rapid TEG：主要激活剂和抑制剂为高岭土、组织因子，其主要功能为快速检测凝血功能；（3）HTEG：主要激活剂和抑制剂为高岭土、肝素酶，其主要功能为判断肝素是否残留；（4）Functional Fibrinogen：主要激活剂和抑制剂为组织因子、血小板抑制剂，其主要功能为检测纤维蛋白功能；（5）血小板图试验：主要激活剂和抑制剂为AA 或ADP，其主要功能为评估血小板药物的疗效，如阿司匹林、氯吡格雷等。其中，普通杯检测，其激活剂为高岭土，由于试验重复性和试剂稳定性高，常规在检测中运用［3］。TEG 广泛应用于输血、手术、感染筛查、抗凝或抗血小板治疗、肿瘤预测等方面，近年来也逐渐应用于糖尿病并发症的诊断［4］。TEG 中主要指标的含义［5］：（1）R 为凝血反应时间，代表着从凝血一开始到第一块纤维蛋白凝块形成所需的时间，同时也反映着凝血因子的活性，评估凝血启动过程中凝血因子的综合作用。R 值参考范围5～10 min。R＜4 min 代表高凝血因子活性；11 min＜R＜14 min 代表较低凝血因子活性；R＞14 min 代表低凝血因子活性。（2）K 和α 角都代表着血凝块形成的速率，主要体现纤维蛋白原水平与功能。K 值参考范围1～3 min、α角参考范围53°～72°。K 延长、α 角减少：提示低凝出血风险，K 值缩短、α 角增大：提示高凝血栓风险。（3）MA 指的是血小板的聚集功能。MA 值参考范围50～70 mm。46 mm＜MA＜50 mm 代表低血小板功能；41 mm＜MA＜45 mm 代表较低血小板功能；MA＞73mm 代表血小板功能亢进，若R＜4min 和MA＞73mm，则代表高凝血因子活性和血小板功能亢进。（4）CI代表凝血的综合状态，参考范围：-3～+3，＞+3代表高凝，＜-3 代表低凝。（5）LY30 提示着是否存在纤溶亢进，参考范围：＜7.5%，LY30≥7.5%、CI＜1 则代表原发性纤溶亢进；LY30≥7.5%、CI＞3 代表着继发性纤溶亢进；LY30＜7.5%、CI＞3 则代表血栓前状态。TEG 可以检测整个凝血过程，相比传统的凝血检查来说，TEG 对于凝血过程体现得更加全面且检查速度较传统凝血检查较快，易于操作，在病人床旁就可进行检查［6］。

2 T2DM与T2DM慢性并发症的发病机制

2.1 T2DM 的发病机制T2DM 是迄今为止最常见的糖尿病形式，占糖尿病病例的90%。T2DM 发病机制较为复杂，由多种病因引起的慢性高血糖状态，胰岛β 细胞功能缺陷和胰岛素作用障碍导致脂肪、蛋白、碳水化合物代谢紊乱［7］。T2DM 发病的基本环节包括β细胞功能缺陷、胰岛素抵抗、肝糖分泌过多等［8］，目前研究得比较清楚，但对于基本环节的发生机制还尚未明白。部分学者认为，胰岛素抵抗为T2DM 的主要发病始动因素［9］，胰岛素是一种由胰腺β 细胞产生的激素，其主要功能为维持体内葡萄糖稳态，胰岛素抵抗时体内胰岛素需求增加，通过β 细胞代偿导致高胰岛素血症的发展，高胰岛素血症使代谢更加紊乱，加剧β 细胞衰竭和T2DM 的发展［10］。胰岛素促进外周葡萄糖摄取和利用的效率下降和内源性葡萄糖刺激生成增加是胰岛素抵抗的重要特征，目前通常认为脂肪细胞胰岛素抵抗和炎症是T2DM发病的主要因素［11］。T2DM中糖、脂代谢紊乱可导致血管内皮损伤和凝血功能异常，甚至于出现血栓前状态，血管狭窄，循环受阻，这也是糖尿病慢性并发症发生的主要机制。

2.2 T2DM 慢性并发症的发病机制T2DM 以炎症反应、血管功能障碍以及凝血功能异常与血栓形成为特征［12］。病人体内有不同程度的高胰岛素血症，可使游离脂肪酸转变为极低密度脂蛋白，使极低密度脂蛋白和低密度脂蛋白胆固醇浓度升高，进而导致大量低密度脂蛋白胆固醇积聚在血管内，高密度脂蛋白胆固醇浓度降低，血液凝固性提高，使血管壁弹性及血管内皮细胞和平滑肌细胞受损，导致血管内膜损伤，促使管腔内物质沉积于管壁产生粥样斑块，血管壁增厚，随着疾病的发展动脉硬化逐渐加重，导致血栓形成、血管狭窄甚至闭塞［13］。糖尿病慢性并发症早期没有明显症状，出现临床症状后几乎不能够逆转，也缺乏有效的治疗手段。早期对于血液高凝状态的监测与干预对临床上预测、治疗和改善并发症的预后就有着非常重要的意义。

3 TEG对T2DM慢性并发症的预测

T2DM 慢性并发症的发病因素中，高血脂、高血糖引起的血液高凝状态是血管损伤的重要因素。T2DM 血管并发症与TEG 参数密切相关，对于单纯糖尿病病人，在发病早期已经伴有K 值缩短，α 角增大，提示已经存在一定程度的高凝状态；而对于糖尿病伴有血管病变病人来说，K 值缩短幅度更大，α角更大［14］。相比于单纯性糖尿病病人来说，伴有血管病变病人具有较短的K 值和较高的α 角、MA 值，随着血管并发症的进展，晚期纤维蛋白和血小板的活化趋势在血管并发症中更加严重。TEG-K、α 角、MA 值可作为T2DM 无血管并发症或微血管和大血管并发症同时检测的有价值指标。利用TEG 参数变化可评估T2DM 病人凝血状态，如T2DM 病人的R值、K值减小，MA值、α角增加，则说明其血液凝固性较高，易引起血管病变［15］。TEG 对凝血状态的检测非常灵敏，也相对传统凝血检查较快捷，可以早期发现血液高凝状态。

4 TEG与T2DM慢性并发症

4.1 TEG 与T2DM 慢性大血管病变T2DM 大血管病变是糖尿病病人死亡最主要原因［16］，大血管病变基本病理改变为毛细血管基底膜增厚所致的微循环障碍、组织缺氧和损害，临床病理改变为动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）［17］，其主要机制为凝血异常与纤溶系统失衡，与心脑血管事件的发生密切相关［18］，TEG 对于凝血功能的监测可以更好地提示心脑血管事件的发生与病情严重程度。T2DM 是冠心病的重要危险因素之一［19］，TEG 的R 值、K 值、α角、MA 值、LY30 值能够反映T2DM 伴冠心病病人的病情严重程度［20］。T2DM 伴冠心病病人R 值、K 值、LY30 值均减少，α 角、MA 值均增加，且病变血管的数目越多，病人病情越严重，TEG 指标的变化就越明显［21］，凝血功能异常也就越明显。对于糖尿病病人来说，即使没有表现出特别的临床症状，其发生脑血管事件的危险性是正常人的3～4 倍；脑卒中给病人生活带来极大的不便，不及时发现和治疗会严重影响病人生活质量，早期防治显得尤为重要。在临床上可以利用TEG 来发现早期凝血功能异常状况并控制危险因素，TEG 具有一定诊断价值，T2DM伴脑卒中病人，α 角、MA 值明显增大，R 值、K 值缩短［22］。Yao［23］等将病人分为三组TEG-MA＜62.4 mm、TEG-MA=62.4～66.0 mm、TEG-MA＞66.0 mm，各组分别有70、69、72例病人，数据分析采用SPSS 18.0。计量资料用t检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。得出T2DM 是脑卒中的独立危险因素（t=4.28，P=0.014）。通过回访调查，发现在发生不良后果的病人中，有39.6%的病人MA＞66 mm，有35.8%的病人MA 62.4～66 mm，有24.6%的病人MA＜62.4 mm，认为MA 的值与脑卒中严重程度相关当MA＞66 mm时，病人更容易发生脑卒中。利用TEG 指标变化，可加以预防，减少此类并发症的发生。

4.2 TEG 与T2DM 慢性微血管病变T2DM 慢性微血管病变一旦发生往往很难逆转，将严重影响病人生活质量，减少其发生率与延缓其进展对于改善病人生活质量及预后是非常重要的。

微血管病变是糖尿病的重要慢性并发症，由于血糖长期处于高值，病人视网膜、肾脏、神经等血管内基底膜出现增厚或肥厚［24］，而微血管变化不仅仅局限于此，也会影响到多种器官，如皮肤、肌肉、大脑、牙龈等。典型微血管病变的并发症为糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN），糖尿病肾脏病（diabetic kidney disease，DKD）与糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR），其发病机制复杂，目前研究得出与代谢异常、凝血及纤溶紊乱有密切关系。DKD 的发生主要由于病人长期高血糖状态与糖基化终产物的形成引起肾小球高滤过、高灌注，跨毛细血管壁压力增高、上皮细胞足突融合，最终发生肾小球硬化。DKD 病人在凝血功能异常下容易导致血栓的发生，TEG 对于凝血功能的监测可以更好地对血栓的形成进行早期提示。苏阳等［25］提出T2DM 病人在没有出现蛋白尿前，血栓风险已经高于健康成人，王安阳等［26］将DKD 病人按照是否服用阿司匹林分为Ⅰ组（非阿司匹林组 101例）与Ⅱ组（阿司匹林组 59 例），其中又将Ⅰ组按照尿微量白蛋白肌酐比（UACR）分为ⅠA 组34 例（UACR＜30 g/mol）ⅠB 组41 例（UACR30～300 g/mol），ⅠC 组26 例（UACR＞300 g/mol）。将Ⅰ组中UACR 与TEG 图各项指标进行相关分析。采用SPSS 17.0 软件包进行数据处理。TEG 指标与尿UACR 的线性相关采用Pearson 相关分析；P＜0.05 表示差异有统计学意义。证实TEG 中R 值、K 值与尿微量白蛋白肌酐比（UACR）水平呈负相关（r值分别为-0.68，-0.70，均P＜0.05），MA 值、α 角、CI 值与UACR 水平呈正相关（r值分别为0.57，0.57，0.76，均P＜0.05），代表着随着UACR 水平的增加，病人血液高凝风险也随之增加。早期T2DM 肾病病人和普通糖尿病病人和健康人比较，TEG 参数r值、K 值均减少，α 角、MA 值、CI 值均增加。对于早期DKD，TEG可以精确的发现血液高凝状态，有效预测DKD 病人血栓发生风险，并监测DKD 肾脏病变凝血功能紊乱［27］，当TEG 指标出现变化时，在临床上对应地给予抗凝治疗，可以有效地防止血栓的发生，延缓DKD 的进展。TEG 的参数变化，对DR 早期诊断也有着一定的价值，视网膜微血管内皮细胞和平滑肌细胞损伤及纤溶功能异常血管内血栓形成是导致DR 发生的重要因素［28］，血液浓缩呈高凝状态，受到炎症因素作用，视网膜组织缺血缺氧，从而导致DR的发生。凝血功能异常将会导致DR 的进一步发展。纤维蛋白原（fibrinogen，Fib）为凝血功能、炎症的一项指标，TEG 中α 角与K 值主要反应Fib 的功能，α 角增大、K 值缩短代表着Fib 高功能状态；α 角减小、K 值延长表着Fib 低功能状态。T2DM 伴DR病人与无DR病变的T2DM病人相比，其α角增大、K值缩短都较明显，可早期提示病变的发生。非增殖期DRα 角增大、K 值缩短，增殖期DRα 角增大、K 值缩短更加明显，可提示病情的严重程度。DR 可通过监测TEG 中α 角与K 值的变化，通过凝血功能指标进行早期诊断，并可提供潜在的血清生物标志物进一步明确诊断［29］。因此利用TEG 也可以对DR 进行早期诊断并可早期改善循环，使病人有良好预后。

4.3 TEG 与T2DM 周围神经病变（DPN）糖尿病病人血糖升高后会引起一系列反应，将导致血小板及凝血因子功能亢进，血液高凝，形成血栓，同时微血管受到缩血管物质的影响，会进一步收缩，引起微循环障碍，在此情况下病人外周神经功能受损，导致DPN 的发生［30］。DPN 可累及神经系统的各个部位，是糖尿病病死率和致残率升高的重要原因，早期发现DPN 显得格外关键。TEG 在心脑、肾脏血管疾病方面的应用已相当普遍，在T2DM 周围神经病变中，TEG 也具有重要的应用价值。有学者将病人分为DPN 组和非DPN 组，每组有43 例病人，数据分析采用SPSS 21.0。计量资料用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。得出非DPN 病人APTT，PT，TT 水平均高于DPN 病人（t=13.40，14.92，16.49，P＜0.05），DPN 病人相比于非DPN 病人，其R 值及K 值都较低（t=6.49，8.84，P＜0.05），α 角及MA 值都较高（t=7.49，3.77，P＜0.05）。提示DPN 病人体内凝血功能处于活化状态，凝血活性显著增强［31］，与非DPN病人相比，DPN 病人更容易处于高凝状态，主要表现在K 值缩短，且K 值是DPN 的独立危险因素［32］。早期对DPN 的防治是治疗的关键手段，在DPN 发生之前，凝血状态异常时，可利用TEG 对病人的凝血功能进行评估，发现病人血液早期高凝状态，TEG可以敏感地反映凝血功能异常，监测机体整个凝血过程，结合降糖、抗凝等治疗，如早期改善微循环，给予血管扩张剂、改善血液高凝、抗血小板聚集药物等［33］，对改善神经细胞的功能，促进受损神经细胞的修复，延缓DPN 的发生与发展都有很好的作用。目前DPN 发病机制尚未完全研究明确，对DPN进行诊治需要考虑多种因素，由于DPN 发生后很难逆转，积极预防DPN的发生则显得尤为重要。

5 小结及展望

T2DM 并发症的发生与凝血功能异常具有紧密的联系，常规凝血检查无法准确地对凝血过程做出全面反应，TEG 可以对T2DM 病人的凝血功能出现的紊乱进行全面的检测，掌握病人的血管变化和凝血状态的变化，是对常规凝血检查的一种补充［34］。TEG 可以在T2DM 慢性并发症早期发现凝血状态的异常，从而指导临床给予早期干预处理，有效延缓T2DM慢性并发症的发生；若已经发生T2DM慢性并发症，通过观察TEG 的指标变化也对指导病人的治疗和预后有一定帮助。临床医生可利用TEG 了解T2DM 血管病变病人凝血功能状态，分析凝血状态的变化、血栓状态出现的原因，指导抗凝治疗。早期发现T2DM 病人凝血状态的变化可指导临床医生重视分析高凝状态出现的原因，对病人的病情变化做出快速的临床反应，为及时调整治疗方案提供良好的参考，改善病人的预后。总之，TEG 结合传统常规凝血检查能更全面评估病人凝血状态，临床应用价值高［35］，对于T2DM 并发症的预测，治疗及预后具有一定价值，值得在临床进一步普及及推广。