艾滋病合并结核相关免疫重建炎症反应综合征的研究进展

何景冬，梁跃东，龙海，何娟，涂文瑶

作者单位：1贵州医科大学附属医院感染科，贵州 贵阳 550000；

2贵阳市公共卫生救治中心感染科，贵州 贵阳550000

艾滋病是人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）侵入人体后，攻击CD4+T 淋巴细胞，造成免疫系统受损而发生疾病的一类传染病，即获得性免疫缺陷综合征（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）。HIV感染人体可出现各种机会性感染，结核病（tuberculosis，TB）是目前HIV/AIDS病人中最多见的机会性感染之一［1-3］。HIV 感染是诱导结核分枝杆菌（mycobacterium tuberculosis，MTB）发展为结核病的重要原因， 临床上以肺结核最为多见［4-5］。近年来，结核病发病率呈不断上升趋势，据相关文献报道，HIV/AIDS 病人出现TB 的风险是正常人20 倍（预估区间17～30 倍）［6］。高效抗逆转录病毒治疗（highly active antiretroviral therapy，HAART）是目前有效控制HIV 感染、延缓疾病进展及改善预后的主要手段，可以提高病人免疫力，降低病人合并结核病概率［7］。对于已感染HIV 合并MTB 的病人而言，在开始抗结核治疗（anti-tuberculosis treatment，ATT）后，迅速选择HAART 方案可有效减轻病人病症并降低其病死率［8］。当临床医师启动HAART 后，HIV 被成功抑制，随着CD4+T 淋巴细胞（以下简称CD4 细胞）在数量和质量上的恢复，部分病人在治疗早期表现为临床症状加重，严重可危及生命，这一现象被称为结核相关免疫重建炎症反应综合征（tuberculosis-associated immune reconstitution inflammatory response syndrome，TB-IRIS），TB-IRIS 是HIV/MTB 双重感染病人接受ATT 及HAART 期间最常发生的并发症之一［9-10］。当病人出现TB-IRIS 时，临床医师可能误认为治疗失败、出现新的感染等，造成治疗方向错误。因此，对于AIDS合并TB-IRIS 的研究至关重要。现通过检索国内外有关文献，对AIDS 合并TB-IRIS 研究成果进行综述。

1 AIDS合并TB-IRIS概述

1.1 AIDS 合并TB-IRIS 分类目前，AIDS 合并TB-IRIS 可分为两类［11-14］：矛盾型TB-IRIS 是指在启动HAART 之前已证实MTB 感染，ATT 后临床症状开始缓解，随着HAART 治疗不断深入，病人原有症状在临床上恶化，如脑膜炎、淋巴结化脓及其他体征发生新改变等，可并发全身性炎症。据统计，该类型疾病多发生于HAART 治疗前3个月以内，其发生率为4%～54%，主要取决于病人群体、研究队列或对该并发症的识别率［15-16］。暴露型TB-IRIS 是指在启动HAART 前并没发现MTB 感染，随着HAART 治疗后免疫重建出现活动性结核病表现，但该类型临床上不常见。

1.2 AIDS 合并TB-IRIS 临床表现在HAART 启动前，若病人CD4 细胞计数＜50 个/微升，一般先进行ATT 治疗，并在ATT 治疗后的8 周内启动HAART治疗［17］。而一些病人在抗病毒治疗后，体内出现病毒学应答、HIV-RNA 病毒载量下降，甚至出现临床恶化，具体表现为间断发热、盗汗、乏力、食欲不振、淋巴结肿大、脓肿形成、心动过速、体质量减轻、腹痛、腹泻、贫血、神经系统症状等［18］。出现上述症状并非以下原因：药物毒性作用、不良反应、治疗失败、依从性差等。另外肺部也存在异常，如肺部浸润、肺功能显著下降和急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome， ARDS）［19］。因此，在临床工作中要密切观察病人临床症状变化。

1.3 相关血液成分变化研究表明TB-IRIS病人中血红蛋白、红细胞压积和CD4 细胞计数总体下降，反而血小板计数较高［20-21］，IRIS组C反应蛋白（CRP）及红细胞沉降率普遍升高［22-23］。同时，Nosik 等［24］研究中IRIS 病人的白细胞介素（IL）-6 和CRP 水平高于未发生IRIS 病人，CRP 与IL-6 对于区分IRIS 病人及随访病人有重要临床价值。Narendran 等［20］发现CRP 与IL-6 联合检测IRIS 敏感度比单独CRP 高12%。而Caian 等［25］研究结果表明TB-IRIS 病人中sCD14、TNF-α、IL-27、IFN-γ、透明质酸、IL-6 和IL-10的含量均高于正常水平。与非TB -IRIS 病人比较，TB-IRIS 中表现为自发caspase-1/4/5+ASC 斑点形成的单核细胞数量更多。另外，caspase-1/4/5+ASCspeck+单核细胞的数量与IL-1β/IL-18 血浆水平呈正相关［26］。Rocco 等［27］发现晚期 HIV/AIDS 病人并发TB-IRIS 是以噬血细胞性淋巴组织细胞增多症为主要表现，涉及IFN-γ和无对抗的 T 细胞活化，从而引起以高铁蛋白血症为特征的严重炎症性疾病。血红蛋白、铁蛋白、CXCL-9 及 sCD25 能够确定该高危人群并可能会提高TB-IRIS 风险分层及治疗策略。综合当前的研究成果，及早和动态地监测血常规，炎症指标和免疫学变化等对鉴别HIV 合并TBIRIS具有重要借鉴作用。

1.4 相关影像学变化HIV/AIDS 合并TB-IRIS 胸部影像表现复杂多变，不同病人表现为不同结核病症。一般HIV/AIDS 合并TB的胸部影像学主要表现以下几个方面：双肺野散在分布的粟粒结节（血行播散型肺结核），肺门或纵隔出现肿大淋巴结（纵隔淋巴结结核），双肺野出现实变，条索影，磨玻璃密度影，支气管播散，空洞等（继发性肺结核）［19，28-33］。因此，HIV/MTB 双重感染的影像学特点不典型，尚需结合相关症状及其他相关辅助检查来判断是否为HIV/AIDS合并TB-IRIS。

2 AIDS合并TB-IRIS诊断

目前临床上对TB-IRIS 诊断缺乏准确的生物学标志物、检查方法确诊，更多地依靠临床医师工作经验。临床医师对TB-IRIS 认识上的差异可能导致诊断结果不一。多数临床医师诊断时常考虑如下因素：首先病人是HIV/AIDS 群体，其次是启动HAART 后CD4 细胞计数增多，血浆HIV-1 RNA 含量下降，再次是临床病情加重，出现短暂性炎症反应，最后排除疗效差，缺乏依从性，出现新的机会性感染和药物不良反应等，还需要3 名以上的临床医师共同判断，只有3名医师的诊断结果一致，方可诊断HIV/AIDS病人合并TB-IRIS［23，34］。

3 AIDS合并TB-IRIS发病机制

目前，对TB-IRIS 发病机制的研究尚未完全阐明，据近年来学者们研究报道，发现TB-IRIS 发病机制有如下几方面。

3.1 CD4+T 淋巴细胞影响TB-IRIS 发病与CD4 细胞关系密切，有学者提出其发生于免疫功能严重缺陷的病人。HAART 开始早期，由于CD4＋CD45 RO＋T细胞（记忆性T细胞）重新分布，经淋巴释放至外周血，外周血中CD4细胞数量增多，HIV繁殖受到抑制，外周血中CD4＋CD45RO＋T 细胞计数升高，说明胸腺功能正在逐步恢复，由此可见之前免疫应答的恢复，不是CD4＋CD45RA＋CD62L＋幼稚T 细胞增多，而是T 细胞再分布所致［35-36］。T 细胞在向外周血中释放执行免疫功能时因其本身可能是缺陷细胞，从而导致免疫功能出现缺陷，继而发生TB-IRIS。在人体免疫系统重建过程中，CD4 细胞计数不断升高，巨噬细胞和树突状细胞过度激活导致感染部位炎症小体衍生细胞因子，IL-1β，IL-6 和IL-18 等促炎介质产生和释放增加及补体级联反应，即过多针对抗原产生组织特异性炎性免疫反应，并发免疫调节受阻［14，26］。HIV-1感染导致iNKT细胞CD4细胞亚群减少，使iNKT 细胞功能偏向细胞毒性［37］。当启动HAART 时，人体内的血浆HIV 水平下降，抗原提呈细胞（APC）吞噬能力增加，引起过多炎症应答反应而导致细胞最终死亡［38］。继而调节性T细胞随之活化、死亡，失去免疫应答调控，再加上先天淋巴细胞、IFN-γ+CD4细胞参与，导致上述情况［39］。

3.2 调节性T 细胞影响维持机体内环境稳定以调节性T 细胞为主，有效地抑制CD4 细胞，CD8+T 淋巴细胞功能和限制微生物抗原过度免疫。在TBIRIS 病人中，极易产生Th0 细胞和效应性T 细胞来调节前炎性因子产生以及对细胞因子应答，故在HIV/AIDS 病人体内调节性T 细胞含量降低，调节免疫系统功能减弱，继而引起调节免疫系统缺陷，抗原特异性应答而发生炎症［40］。

3.3 Thl 与Th2 失衡机体HAART 开始时可引起Th2 向Th1 应答转变。HAART 开始之初，病人肠黏膜完整性、上皮微环境遭到破坏，继而导致微生物产物发生异位，而病人肠道作为微生物产物最主要集聚地，与其他器官相比，携带细菌较多。此时TLR-4被激发，继而机体发生慢性炎症，炎症因子不断升高，使炎症应答向Th1方向偏移，病人呈现炎症反应［41-43］。

3.4 辅助性T 细胞17（help T cell 17，Th17）影响Th17 是一类辅助性T 细胞，产生多种细胞因子如IL-17，IL-17F 和IL-22，在持续性炎症应答中至关重要［44-45］。在Th17 细胞诱导下，炎症应答受中性粒细胞调控，显示以嗜中性粒细胞增多为特征，加之氧化应激介导NLRP3 炎性小体的参与导致局部组织损伤和炎症反应放大［46-48］。

3.5 病人自身免疫HIV/AIDS 病人体内高度活化的T 细胞与表达PD-1 的单核细胞互相作用，使单核细胞分泌IL-10 而有效抑制T 细胞功能［49-50］。当HAART开始后，机体血浆病毒水平下降，PD-1/PD-L1相互作用减弱，IL-10 水平下降，T 细胞功能恢复，导致免疫应答紊乱并出现TB-IRIS［39］。

3.6 病人自身基因基因在免疫致病机制中起着重要作用。de Sa 等［51］研究结果证实，基因HLA-B*41、KIR2DS2 和KIR+HLA-C 参与TB-IRIS 发病过程。Ma 等［52］也证实ZNF 基因与干扰素刺激基因之间相互作用的功能障碍，以及S100A8/S100A9更高表达在抗逆转录病毒治疗期间，基因可能在一部分HIV/AIDS 病人中也参与TB-IRIS 发病。另外编码白三烯A4 羟化酶基因的多态性也可能在TBIRIS的严重程度和持续时间中发挥作用［53］。

4 AIDS合并TB-IRIS诱发因素

4.1 机会性感染特异性CD4+淋巴细胞的因素Xue 等［54］在199 例HIV/MTB 病人中，发现45 例（22.6%）出现矛盾型TB-IRIS，而HAART 前CD4 细胞计数＜50 个/微升发生TB-IRIS 风险是CD4 细胞计数＞100 个/微升的4.57 倍［95%CI：（1.03，20.24），P=0.045］，在HAART 后CD4 细胞计数≥4 倍的病人发生TB-IRIS 风险是＜4 倍的2.31 倍［95%CI：（1.18，4.53），P=0.015］。

4.2 存在临床活动性或潜伏性感染Tieu 等［55］采用多因素logistic 回归分析发现，病人患有肺外结核［OR=8.63，95%CI：（1.99，37.50），P＜0.05］或播散性结核［OR=4.17，95%CI：（1.03，16.86），P＜0.05］与TB-IRIS显著相关。

4.3 HIV 病毒载量Walker 等［56］发现HAART 开始时HIV 病毒载量呈迅速下降趋势可诱发病人发生TB-IRIS。

4.4 启动HAART 时间Chelkeba 等［57］分析结果表明，早期开始HAART 治疗与 TB-IRIS 增加相关［RR=1.83，95%CI：（1.24，2.70），P=0.002；I2=74%，P=0.001］，可增加TB-IRIS 相关死亡率［RR=6.05，95%CI：（1.06，34.59），P=0.040；I2=0%，P=0.780］。与晚期HAART 相比，早期HAART 治疗与总体死亡率相关。这可能与存在较高抗原负荷有关。

4.5 维生素D 缺乏维生素D 缺乏可能通过先天性和适应性免疫应答产生负面影响而导致HIV 感染。Jimenez-Sousa等［58］发现低维生素D 水平会促进炎症和免疫系统激活，这可能会诱发HIV 合并TB-IRIS。

4.6 HAART 方案的选择Gaillet 等［59］在调查法国1997—2017 年所有新诊断结核病和未控制HIV 感染病人的数据显示，使用整合酶抑制剂（INSTI）方案会诱发TB-IRIS。

5 AIDS合并TB-IRIS治疗

HIV/AIDS 病人合并TB-IRIS 后出现病情恶化，严重时甚至造成病人死亡，故临床医师必须对这类病人进行及时诊断并采取针对性措施以控制病情发展。目前在临床上，更多的是根据临床医师经验进行处理。选择治疗的前提是能够精准地排除药物的相互作用、不良反应和新的机会性感染，确诊为HIV/AIDS合并TB-IRIS。

5.1 选择合适的药物HIV/AIDS 合并TB-IRIS 是一种异常炎症反应，通常无需调整或中断ATT 或HAART 方案。Meintjes 等［43］发现表现为轻度TBIRIS 可使用非甾体抗炎药物，如布洛芬、萘普生和吡罗昔康等，而表现为严重反应（如复杂的肺部、心脏或神经系统症状）TB-IRIS 应考虑给予全身性糖皮质激素。据相关文献报道，糖皮质激素可显著降低病人住院时间，更快改善临床症状、提高生活质量［60］。多项随机、双盲、安慰剂对照试验中，预防性使用泼尼松能降低TB-IRIS 的发生率［61-64］。但需注意的是糖皮质激素会导致HIV/AIDS 病人出现感染恶化和死亡率增加的风险，需权衡利弊后使用［10］。另外，Ketut等［65］发现沙利度胺通过抑制肿瘤坏死因子α 以发挥免疫调节和免疫重建作用，据统计在大约82%TB-IRIS病人中发挥疗效。同时，还发现抗生素吲哚丙酸（IPA）也可用于TB-IRIS 治疗，其具有抗炎和抗氧化特性。人类重组白细胞介素-1 受体拮抗剂（anakinra）也被用于HIV/AIDS 相关TB 中病情危重病人使用糖皮质激素替代治疗［66］。Li 等［67］也发现他汀类药物也是很有前景预防治疗TB-IRIS 的候选药物。总体而言，临床医师必须彻底评估以排除临床恶化的其他潜在原因后，根据每个TB-IRIS病人的个体情况选择合适的药物种类、剂量和使用时间。

5.2 ATT 和HAART 时间间隔数据表明，在晚期HIV/AIDS 病人中，CD4 细胞计数＜50 个/微升，通过ATT治疗不久后启动HAART治疗，可以提前将大部分MTB 消灭，最大限度地提高艾滋病合并结核病病人的生活质量［66，68］。对于CD4 细胞计数较高病人，将HAART 开始时间推迟至抗结核治疗不少于8周，可减少TB-IRIS 发生及随后住院天数及费用［69］。对于MTB 感染HIV/AIDS 病人中枢神经系统，HAART启动早，出现TB-IRIS 风险高，该类病人启动HAART 最佳时间尚不清楚，一般建议ATT 治疗4～8周后启动HAART 治疗。因此，临床医师需结合病人实际状况、自身治疗经验和学术研究加以分析，根据实际情况制定适宜间隔期。

5.3 给予病人鼓励和安慰当HIV/AIDS 病人合并TB-IRIS，出现淋巴结肿大、疼痛及其他炎性表现时，其炎性症状病程较短，可自然消退，临床医师需积极主动开导病人，帮助病人树立信心，用良好心态面对疾病［35］。

6 总结与展望

TB-IRIS 在HIV/MTB 双重感染中较为多见，临床特点多样且不典型，故要求临床医师在临床中充分考虑其临床特点、实验室指标及影像学表现，根据病人实际情况做出针对性治疗措施，从而减少病死率。本研究对HIV/AIDS 合并TB-IRIS 的分类、临床表现、发病原理、诱发因素及治疗措施作了全面剖析，以期为临床工作提供一些参考性建议。攻克艾滋病合并机会性感染并发症，未来还需从发病机制中寻找关键通路及致病基因等方面突破。