基于傅青主“调经”“种子”思想辨治卵巢储备功能减退经验❋

2024-06-10钟秀芳徐莲薇

中国中医基础医学杂志 2024年4期

钟秀芳,徐莲薇

(1.上海中医药大学附属曙光医院,上海 201203;2.上海中医药大学附属龙华医院,上海 200032)

《傅青主女科》是我国清代著名医家傅青主学术思想的汇集,临床实用价值颇高,是中医妇科备受推崇的经典著作之一。卵巢储备功能减退(diminished ovarian reserve,DOR)一词在《傅青主女科》中并无记载,根据其临床表现,多属“月经先期”“月经先后无定期”“经期延长”“月经过少”“脏躁”“不孕”“血枯经闭”等范畴,傅氏“调经”“种子”的学术思想对临床治疗DOR具有较好的指导价值[1]。DOR以卵母细胞的数量减少及质量下降,进而导致卵巢功能下降与生育能力减退为特征,往往伴随基础性激素促卵泡生长激素(follicle stimulating hormone,FSH)水平升高、血清抗苗勒管激素(anti-mullerian hormone,AMH)水平降低、窦卵泡数目(antral follicle count,AFC)减少[2]。临床多表现为月经周期缩短、月经稀发或周期延长至闭经、经期延长或缩短、经量少、受孕困难、不孕以及因性激素缺乏或波动引起的类更年期症状,如潮热、盗汗、心慌、失眠、多梦等[3]。随着我国女性婚育年龄的普遍推迟,高龄生育的女性人群进一步增加,高龄是DOR患者的主要人群,我国高龄妊娠女性人口占比高达31%[4]。另外,随着生活方式和节奏的变化、环境污染、心理压力等诸多因素影响,超过10%的年轻女性亦出现了卵巢储备功能的过早减退,导致生育能力过早下降,如不及时干预可渐发展为卵巢功能衰竭[5]。

深挖《傅青主女科》治疗妇科疾病的精髓,书中“调经”“种子”篇辨证论治多以肝、脾、肾三脏立论,且重视奇经,书中详细阐述了肾、肝、心、脾等脏腑的作用与地位,尤为注重补肾治本,首提“疏肝解郁”,兼顾脏腑同调[6]。“有年未至七七而经水先断者,人以为血枯经闭也,谁知是心肝脾之气郁乎”[7]9。其创制“益经汤”,集理、法、方、药于一体,为后世医家治疗DOR提供了思路[8]。受此启发,徐莲薇教授结合多年的临床经验,认为DOR以生殖机能下降为特点,肾虚证为DOR的基本证型,根本病机多责之于肝肾不足、肾虚肝郁等,治疗兼顾心脾,注重脏腑同调[9-11]。现对傅青主“调经”“种子”思想辨治DOR思路及应用作如下详细阐述。

1 DOR的病因病机

1.1 DOR发病根本在肾虚

《傅青主女科》曰“夫经水出诸肾”[7]6,“经原非血也,乃天一之水,出自肾中,是至阴之精而有至阳之气”[7]9,“经水早断,似乎肾水衰涸”[7]10。《医学正传》中亦有“况月经全借肾水施化,肾水既乏,则经血日以干涸”[12],强调了女子月经与肾的关系。《素问·上古天真论篇》曰“女子七岁,肾气盛,齿更发长……七七任脉虚,太冲脉衰少,天癸竭,地道不通,故形坏而无子也”,详细阐述了女性随着年龄的变化,月经、孕育的变化与肾气盛衰的关系。肾气充盛,任通冲盛,天癸泌至,则月经来潮,提示女性卵巢生理功能活动的开始;肾气衰退,任虚冲少,天癸泌竭,则月经停闭,育子无能,标志着女性卵巢生理功能的衰竭。《傅青主女科》云“妇人之妊,本于肾气之旺也,肾旺是以摄精”[7]13,强调了肾与女子妊娠的关系。肾为女性月经与孕育之本,DOR的临床表现多见月经周期、月经量的异常,如不及时干预,可发展为闭经,伴随原发或继发性不孕的发生[13],因此,肾虚是DOR发生的关键。傅氏在“调经”“种子”篇中尤为重视补肾。傅氏识病之本,虽治法各异,但均不离肾,对现代妇科疾病的临床诊治具有极其重要的指导意义[14]。李敏[15]研究发现,从肾论治DOR在提升AMH水平及临床总有效率,增加AFC,降低FSH、黄体生成素(luteinizing hormone,LH)水平及FSH/LH等方面均优于单纯西药,且不良反应的发生率也更低。

1.2 DOR发病与肝关系密切

《傅青主女科》中有“妇人有经来续断,或前或后无定期……谁知是肝气之郁结乎”[7]6。肝气疏泄有度,妇人月经周期方可如期而至,经量如常;若肝气失调,则月经周期紊乱,经量或多或少,故傅氏在妇人月经前后不定期的治疗中,多辨证为肝郁之证,治法多以疏肝养肝为主,深谙肝之脾性。“妇人有怀抱素恶不能生子,人以为天心厌之也,谁知是肝气郁结乎”[7]12,“妇人有怀抱甚郁”[7]4,“妊娠有怀抱忧郁”[7]15,女子素性情志抑郁,如肝失条达,气机不畅,冲任不通,气血瘀滞,则导致妇人激素水平的紊乱,月经失调,排卵无能,是DOR的典型重要表现[16]。肾藏精,肝藏血,精血互生,精血乃女子月经产生与孕育必备的物质基础。肝被称为“血海”“血府”“血室”,肝藏血,乃女子经血之源,女子胎、产、孕等均与肝的藏血功能密不可分。《素问病机气宜保命集》中有“天癸既行,皆从厥阴论之”,冲脉起于胞中通于肝,肝为冲脉之本,冲任隶于肝,因此,妇科疾病常常好发于肝经循行的部位。肾为肝之母,如若肾精泄泻太多,肾水反不能涵肝木,木燥乏水,亦不能顺利受孕也。肝失疏泄,肝藏血功能失调,则冲任难以得到濡养,血海不能按时满盈,必然导致月经周期延期,月经量少,甚至月经停闭,胞宫藏泄无度,日久导致生育力的下降,从而发展为DOR[17]。另外,DOR常常伴随围绝经期症状、生育困难,以及远期的不良影响,严重影响育龄期女性的身心健康,导致肾虚肝郁、肝肾亏虚等证的进一步加重[18]。

2 DOR的治疗

2.1 补肾养肝

DOR的临床表现属“不孕”范畴,傅氏在“种子”篇治疗不孕中重视肝肾同治,多采用补肾填精、养血柔肝大法[19]。肾藏精,肝藏血,精血互资,肾之阳气助厥阴肝木生发,肝之疏泄配合少阴肾精的闭藏。肝属木,肾属水,肾乃肝之母,肝又为肾之子,如肝肾两脏功能失职,出现水不涵木或子盗母气,可致肝肾阴虚,阴亏则虚火内生,灼伤阴血津液,肝肾阴精化生精血障碍,精血不足,冲任血海匮乏,胞宫经血不得按时满盈,临床常表现为月经先期或先后无定期,月经量少,色淡,性欲减退,婚久不孕,或腰膝酸软,头晕眼花,形体羸瘦,潮热盗汗,五心烦热,舌红,苔少,脉沉细数等。针对肝肾不足型DOR患者,根据傅氏补肾水、平肝木的治疗大法,方用经典的养精种玉汤。养精种玉汤全方组成为：酒制熟地黄、蒸山茱萸、酒洗白芍、酒洗当归四味药。方中熟地黄性温,味甘,入肝肾二经,具有补肝养肾、填精补血之效;山茱萸性温,味酸,入肝肾经,具有滋补肝肾、涩精固脱之效,方中重用熟地黄与山茱萸,二者相配为伍,共奏补肾填精、涩精固脱之效;制白芍性微寒,味苦、酸、甘,入肝、脾二经,具有养肝柔肝、补血敛阴的功效;当归性温,味甘,入肝、脾二经,具有补血调经、活血止痛的作用,当归养肝血以制肝火,配白芍之酸敛,既能柔润肝阴、平抑肝火,又能制当归之辛窜,二者共用以奏补血柔肝之功。全方配伍巧妙,妙在不重用补血之物,补益肝肾以填精血,精血充足,则卵子发育正常,胞宫自然易于摄精容物,受孕成功[20]。现代学者对于傅氏的养精种玉汤也进行了颇多深入的研究,李宛静等[21]采用雷公藤甲素诱导DOR大鼠模型,将大鼠分为空白组、模型组、养精种玉汤低、中、高剂量组,结果显示：中药高剂量组大鼠卵巢组织损伤明显改善,各级卵泡数量增加,闭锁卵泡与黄体数量明显减少;血清FSH、LH含量下降,雌二醇(estradiol,E2)含量上升;并证实了养精种玉汤可能通过调控卵巢RNA-m6A甲基化修饰改善卵巢功能的分子机制。另外,研究发现养精种玉汤还可以改善患者的子宫内膜情况,王宣尹等[22]通过对养精种玉汤治疗薄型子宫内膜的网络药理学分析研究发现：养精种玉汤的66种活性成分治疗薄型子宫内膜的潜在作用靶点有173个,其中较为关键靶点有VEGFA、MAPK1、AKT1、CASP3、MMP3、PTGS2等,主要涉及的通路包括雌激素信号通路、癌症信号通路等,提示养精种玉汤可能通过调控患者的雌激素水平、影响子宫内膜的血管再生、介导细胞的增殖与凋亡、抑制炎性反应等发挥治疗子宫内膜不良的作用。受《傅青主女科》的启发,国医大师夏桂成教授倡导的月经周期节律调节理论[23-24],不仅涉及肝肾,还涉及心、脾、胃等脏腑,并与气血、阴阳、奇经八脉之间关系密切,使得“调经”“种子”理论更加丰满。

2.2 补肾疏肝

《傅青主女科》曰“然则经水早断,似乎肾水衰竭,吾以为心肝脾之郁者,盖以肾水之生,原不由于心肝脾,而肾水之化,实有关心肝脾”[7]10,“肝气郁而肾气不应”[7]6,傅氏师古而不泥古,认为女子年未老而经水断的发病机理当责之于气郁不畅,肝气不能下通于肾,首提“气郁”这一病机。DOR患者肾虚同时多伴有“气郁”之象,傅氏亦认为“肝气郁则心肾之脉必致郁之极而莫解”[7]10;《灵枢·本神》曰“肝藏血,血舍魂,肝气虚则恐,实则怒”,肝与情志活动的关系甚为密切,正常的情志活动依赖于肝的疏泄功能。情志失调导致肝疏泄不利,气机不畅可致经乱无期,傅氏重视柔肝疏肝,提出柔肝解郁治法,疏肝独擅轻灵,药味少,药量轻,取其气而轻投之,欲其轻扬以上达,使肝气得疏,气机通畅,血海蓄溢有常,则月经有期。在用药上,傅氏善用白芍、当归,二者养肝之体,均入肝经以养血柔肝,使肝体柔以遂肝条达之性,肝血得养则肝气自舒。傅氏在调肝的同时又喜用熟地黄、山药、杜仲等补肾益精之品,启示后人治疗DOR应注意补益肾精,肾阴滋生肝阴亦化生肝血,调节肾-天癸-冲任-胞宫轴,以主宰生殖功能。贾菲等[25]研究发现,采用补肾疏肝健脾法治疗体外受精-胚胎移植反复妊娠失败患者,观察组中医症状积分、血流参数(RI、PI)水平明显低于治疗前,子宫内膜厚度明显高于治疗前,观察组的临床妊娠例数明显高于对照组。《傅青主女科·调经·经水先后不定期》中有“夫经水出诸肾,而肝为肾之子,肝郁则肾亦郁矣”“子母关切,子病而母必有顾复之情,肝郁而肾不无缱绻”[7]6,女子情志抑郁,郁怒伤肝,子病及母,导致肾的功能异常,月经周期和月经量的改变是肾虚肝郁的重要临床表现。月经紊乱是DOR典型症状之一,傅氏治疗“经乱”的思想给我们很大启发,傅氏认为肝肾气郁是本病的病因之一,肝为肾之子,肾为肝之母,肝气郁日久必致肾病。“肝肾之郁既开,而经水自有一定之期矣”[7]6,肝气的开闭,关乎肾气的去留,治疗上在补益肝肾之时,不可忽略开肝肾之郁闭。傅氏创制的定经汤,方中白芍、柴胡疏肝养肝,熟地黄、山药、菟丝子补肾填精,当归、荆芥穗行气补血,全方意在疏肝之气,补肝肾之精,而非利水,气舒则精通,经旺则水利[26]。吴碧辉等[27]发现加减益经汤能改善肝郁肾虚型DOR患者的月经情况,改善情绪异常、腰酸、乳胀等症状,增加AFC,降低基础性激素FSH、LH的水平,提高E2的水平,其机制可能与调节下丘脑-垂体-卵巢轴、改善卵巢局部因子的分泌有关,进而可提高DOR患者的卵巢功能与生育力。戎蓓蕾[28]以SIRT1基因沉默的小鼠为研究对象,通过观察开郁种玉汤对慢性心理应激小鼠生殖激素、血清炎症细胞因子以及自噬-凋亡相关蛋白等指标的影响,发现开郁种玉汤能明显降低慢性心理应激小鼠血清炎症因子的含量、抑制凋亡、促进自噬,调节生殖激素的分泌,从而提高小鼠的卵巢储备功能。

2.3 兼顾心脾,注重脏腑同调

《素问·上古天真论篇》曰“五七,阳明脉衰,面始焦,发始堕”。阐释了女子的衰老是从阳明脉脾胃开始的,提示DOR最早可能表现为脾胃功能的下降。《景岳全书· 妇人规》曰“月事不来者,胞脉闭也,胞脉者,属心而络于胞中,今气上迫肺,心气不得下通,故月事不来也”[29]。心主血脉,推动气血运行至五脏六腑与形体官窍,进而维持人体的正常生理功能。心主神志,心属火居上焦,肾属水居下焦,DOR患者常因肾水不足,不能上济于心,而心火独亢于上,心阴亏虚,出现心悸、失眠、健忘、烦躁不安。傅氏认为“脾胃之气虽充于脾胃之中,实生于两肾之内”[7]10,提出培土宁心、以后天养先天治法。脾为后天之本,后天脾胃的健旺依赖于先天肾阳的温煦作用,肾精的充盈依赖于后天水谷精微的充养,正所谓“孰知脾胃健而生精自易,是补脾胃之气与血,正所以补肾之精与水也”[7]10-11。脾胃失健,久之先天必亏;肾水盛则胃气得升,肾火旺则脾气得化,肾中水火不足,必致脾胃之气不得升腾。傅氏强调健脾助运,发挥其统摄血液、运化水湿的重要性,有“无肾中水之气,则胃之气不能腾;无肾中之火气,则脾之气不能化;惟有肾之水火二气,而脾胃之气始能升腾而不降也”[7]10。傅氏亦强调补气温阳的重要性,在治疗上,傅氏予以人参、白术、当归、山药健脾益气养血,柴胡、牡丹皮以疏肝解郁、条达肝气,意在补以通之、散以开之,以达补而不滞、疏而不利之功。康佳等[30]认为DOR发生的根源在肾虚,心脾两虚是发病的重要因素,故治疗以滋肾填精、调和心脾为主,方以加味甘麦大枣汤随症加减,同时配合心理疏导、药膳、耳穴压豆、穴位贴敷、针灸、改变生活方式等疗法,证实了中医药多途径治疗心脾两虚型DOR不孕症患者可达到满意疗效。

《黄帝内经》中有年未至七七而“精血枯竭,月经闭止不来”,是谓“血枯经闭”之证,专设“四乌贼骨一藘茹丸”,以补气养精、活血通经。傅氏认为“此经之所以闭塞似乎血枯,而实非血枯耳”[7]10,病机为肾虚精亏,冲任不充,心、肝、脾气郁滞,肺失肃降,瘀阻经络,故月经遂闭,创立了“益经汤”以“补以通之,散以开之”,方中重用熟地黄以壮水,当归、白芍柔肝滋血,人参、白术培土益气化源,酸枣仁宁心,沙参滋水上源,柴胡疏肝解郁,牡丹皮泻火,杜仲补益肝肾,山药填肾精补冲任,全方意在“治法必须散心肝脾之郁,而大补其肾水,仍大补其心肝脾之气,则精溢而经水自通矣”[7]10。心、肝、脾、肺、肾同治,脏腑之间一气贯通,心肝脾之郁得解,肾水充足,精溢则经水自通也。

3 《傅青主女科》经方验案举隅

患者,女,28岁,2022年9月20日初诊。主诉：月经周期提前2年余。既往月经尚规律,周期30～31 d,经期5～6 d,量中,色红,血块(+),痛经(-)。0-0-3-0,2016年5月因右侧输卵管妊娠在腹腔镜下行右侧输卵管切除术,2017年6月孕40 d行人工流产术,2018年3月因左输卵管妊娠在腹腔镜下行左侧输卵管切除术。近2年因工作压力大,经常加班熬夜,出现月经周期提前,20～25 d 1行,经期5 d,量较前减少约1/3,色红,轻微痛经,易疲劳,时有乳房及胁肋部胀痛,经前加重,同房偶感涩痛。现为求进一步治疗,故来我科就诊。末次月经：2022年9月17日;前次月经：2022年8月27日。刻下：患者自觉腰酸,乏力,腹胀不适,急躁易怒,纳欠佳,食少,眠欠安,多梦易醒,大便尚可,偶有便秘(2～3 d 1次),小便正常,舌淡红,苔薄白,脉沉细弦。2022年9月19日查性激素提示：促卵泡生长激素(FSH)：21.6 IU/L,黄体生成素(LH)：4.36 IU/L,雌二醇(E2)： 66 pmol/L,孕酮(P)：1.1 nmol/L;抗苗勒管激素(AMH)：0.49 ng/mL;妇科超声提示：子宫内膜厚度4 mm,右侧卵巢(ROV)：1～2 AFC,左侧卵巢(LOV)：1～2 AFC。西医诊断：卵巢储备功能减退;中医诊断：月经先期;证型：肾虚肝郁证;治则：补肾疏肝,健脾宁心,养血调经;方药：益经汤加减,组成：熟地黄15 g,炒白芍15 g,党参10 g,白术10 g,醋龟甲(先煎)9 g,醋香附9 g,山药15 g,当归10 g,盐杜仲15 g,牡丹皮9 g,柴胡9 g,炒酸枣仁15 g,麸炒枳壳12 g,佛手9 g,炙甘草6 g。14剂,日1剂,水煎,分2次服。

2022年10月4日复诊,患者自觉腰酸、乏力好转,睡眠较前改善。上方去盐杜仲、牡丹皮,继续服用14天。患者10月12日月经来潮,经前未出现乳房及胁肋部胀痛,月经量尚可。后患者共来诊6次,根据患者症状变化,以上方为基础加减以巩固疗效。行经期间停服中药,后月经周期较前改善,稍有提前。患者于2022年12月5日月经第2天复查性激素提示FSH：7.69 IU/L, LH：2.85 IU/L, E2：161 pmol/L,P：0.9 nmol/L;AMH：0.89 ng/mL;查妇科B超提示：子宫内膜6 mm,ROV：2～3 AFC,LOV：3～4AFC。2023年1月2日月经第2天再次复查性激素提示：FSH：6.2 IU/L,LH：1.99 IU/L, E2：202 pmol/L,P：0.7 nmol/L;AMH：1.14 ng/mL;查妇科B超提示：子宫内膜4 mm,ROV：3～4AFC,LOV：3～4AFC。

按：根据患者的月经史、生育史、症状、体征、性激素以及相关超声检查,不难判断为DOR。患者出现月经周期提前,月经量少,是卵巢储备功能开始减退的预兆,如不及时干预很可能进一步发展为卵巢早衰,出现闭经,即《傅青主女科》调经篇中的“年未老经水断”[7]10。本案在傅氏创制的益经方的基础上进行加减变化用药,患者月经周期、月经量较前好转,临床症状减轻,实验室及超声学指标明显改善,进一步证实了《傅青主女科》思想精髓在治疗DOR中的指导作用。