CT表现为磨玻璃结节肺腺癌与常见基因突变关系研究进展

程 磊, 孙 伟, 彭东阁, 陈火育

海南医学院第二附属医院 胸外二区,海南 海口 570311

肺癌在我国的发病率及病死率均位居所有肿瘤的首位[1]。肺癌分为非小细胞肺癌及小细胞肺癌。有研究报道,肺腺癌是肺癌最常见的亚型之一,且较易发生基因突变,约占肺癌的85%[2]。近年来,随着基因测序技术和分子靶向药物的不断发展和广泛应用,一系列肺癌驱动基因被发现,靶向药物治疗给存在基因突变的肺腺癌患者带来了显著的临床获益[3]。目前,肿瘤组织活检仍是识别基因突变类型的“金标准”。但值得注意的是,由于肿瘤高度的异质性,单次组织活检获得的组织标本并不能全面反映该肿瘤的基因信息,而重复活检会增加肿瘤局部转移的风险[4],且要考虑到患者的经济负担。鉴于这些局限性,临床工作中迫切需要一种非侵入性、可重复性、经济的方法来预测肺腺癌患者的驱动基因。影像学的经济性及无创性可以为肺腺癌患者提供多次更全面的病灶信息,并且其可视化对于评估肿瘤侵袭性及预后至关重要[5]。本文对磨玻璃结节(ground-glass nodule,GGN)肺腺癌的CT特征与常见基因突变类型的研究进展进行探讨,旨在通过影像学特征更精准地预测基因分子分型。

1 磨玻璃结节概述

随着肺癌筛查的普及和低剂量多层螺旋CT的广泛应用,肺部GGN的检出率不断提高。Remy-Jardin等[6]和Collins等[7]提出了GGN的概念,GGN是基于肺组织密度改变的一种影像学表现,即密度增高的云雾状但不掩盖支气管结构及肺血管结构的阴影或类圆形结节,GGN局部肺组织密度模糊增加,类似于磨砂玻璃。按照结节实性成分占比,GGN可分为混合性磨玻璃结节(mixed ground-glass nodule,mGGN)和不含实体成分的纯磨玻璃结节(pure ground-glass nodule,pGGN)。目前认为,GGN可能是恶性/良性肿瘤、炎症、间质性疾病、肺内淋巴结等。短暂存在的磨玻璃阴影(ground glass opacity,GGO)可能由炎症引起,但持续存在的GGO往往是癌前病变或肺癌[8-9]。GGN与肺腺癌密不可分。2021年世界卫生组织肺腺癌病理分类将肺腺癌分为浸润前病变、微浸润腺癌(minimally invasive adenocarcinoma,MIA)和浸润性腺癌(invasive adenocarcinoma,IAC),浸润前病变包括不典型腺瘤样增生(atypical adenomatous hyperplasia,AAH)及原位腺癌(adenocarcinoma in situ,AIS)[10]。有研究表明,pGGN与AAH和AIS密切相关,mGGN与MIA和IAC密切相关,且GGN的生长遵循AAH、AIS、MIA到IAC这一进展阶段[11]。

2 EGFR突变CT征象相关研究

2.1 EGFR概述 肺腺癌的基因突变类型中最典型的是EGFR突变,常见于亚洲、女性及不吸烟患者。EGFR突变占肺腺癌总突变率的50%～60%,位居首位。EGFR突变位点主要发生在18、19、20、21号外显子,其中,EGFR 19外显子缺失和外显子21 L858R突变是最常见的突变位点,约占90%,其他突变类型共约占10%。自2003年全球首个分子靶向药物吉非替尼上市,便打开了分子靶向药物治疗肺腺癌的大门。有研究报道,EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)可以明显延长肺腺癌患者的无进展生存期,提高患者的生活质量[12-13]。

2.2 EGFR突变与GGN关系 EGFR参与细胞的增殖与凋亡,进而调控肿瘤细胞的生物学活动。Kobayashi等[14]研究发现,EGFR在AAH、AIS、MIA、IAC中的突变率分别为1.5%、13.4%、26.9%、58.2%,与野生型比较,差异有统计学意义(P<0.05),认为EGFR突变是肺GGN由AIS到IAC的驱动因素。陆雯雯等[15]研究79例肺GGN患者,EGFR突变率为51.9%,其中,外显子19和21的突变率分别为39%、58.5%,在pGGN和实性成分<5 mm的部分实性结节患者中,EGFR突变组GGN的大小、质量、体积均高于野生组,差异有统计学意义(P<0.05),对GGN性肺腺癌预测EGFR突变状态有一定的辅助价值。Yang等[16]研究发现,EGFR突变组GGN的体积和直径较野生组大,这与EGFR突变可以促进肿瘤的生长有关。但另有研究发现,EGFR突变更易出现于直径较小的肿瘤[17-19]。上述研究存在争议可能是因为病灶的时间、测量方法不同或选择性偏差等引起。

2.3 GGN成分、比例与EGFR突变的关系 GGO的比例与EGFR基因突变密切相关。Zou等[20]研究发现,GGO是EGFR突变的独立相关因素,CT显示为GGO更容易出现EGFR突变。Hong等[21]针对肺腺癌患者的影像学特征进行分析,纳入250例腺癌切除患者,发现EGFR突变在女性和从不吸烟者中明显更常见,EGFR基因突变的GGO比例高于EGFR未突变的患者,EGFR突变在GGO≥50%的肿瘤中更为常见,并且认为CT中GGO阴性是预测EGFR基因突变阴性的唯一独立因素;EGFR阳性的肺腺癌患者中EGFR 19或21突变的GGO比例显著高于野生型肺腺癌患者,与Wang等[22]的研究结果一致。此外,Wang等[22]进一步证明了外显子21突变的肿瘤GGO比例显著高于外显子19突变肿瘤和EGFR未突变肿瘤。Liu等[23]评估了385例手术切除肺腺癌患者的术前胸部CT结果,结果显示,EGFR突变阳性常见于女性及不吸烟患者,CT表现为mGGO或pGGO更易发生EGFR突变,影像学征象如肿瘤大小、空气支气管征、空泡征、病变附近的支气管血管束增厚等是预测EGFR突变的独立预测因子;CT特征结合临床变量预测EGFR突变的受试者工作特征曲线下面积最大,可以更好地预测EGFR突变状态。Han等[24]研究发现,GGO占比与外显子21突变率的相关性明显高于外显子19,GGO不仅是EGFR突变的相关因素,也是EGFR外显子21的相关发生因素,与Lee等[25]研究结果一致。Cheng等[26]通过荟萃分析研究EGFR突变非小细胞肺癌的CT形态学特征,共纳入13项研究,51.12%(1 097/2 146)的患者EGFR突变阳性;mGGO较pGGO更易出现EGFR突变阳性,而其他CT特征如肿瘤大小、空气支气管征、分叶征和毛刺征与EGFR突变均无明确相关性。Hsu等[27]研究报道,在Ⅰ期肺腺癌中,GGO比值越少,突变越典型,而在纯GGO模式中明显较少。EGFR突变是肺腺癌发病的早期事件,可能促进pGGN向mGGO转化,促进肿瘤侵袭行为。Sugano等[28]研究评估GGO、毛刺征与EGFR的相关性,发现GGO比例和EGFR突变无显著相关性(P=0.07),与Glynn等[29]、Rizzo等[30]研究结果一致,但男性GGO患者EGFR突变更为频繁。

2.4 其他CT征象与EGFR相关性 Zhang等[31]研究报道,支气管气征、胸膜回缩、血管集术征是非小细胞肺癌中EGFR突变的重要危险因素,可以帮助预测EGFR突变状态。Liu等[23]研究发现,肿瘤大小、空气支气管征、空泡征、病变附近的支气管血管束增厚等征象是预测EGFR突变的独立预测因子;CT特征结合临床变量预测EGFR突变的受试者工作特征曲线下面积最大,可以更好地预测EGFR突变状态。Hong等[21]研究发现,EGFR突变组和野生组的影像学特征在大小、形状、边界、增强程度、有无支气管充气征等方面无显著差异。朱娜等[32]研究报道,肿瘤最大直径、分叶征、毛刺征、空气支气管征、空泡征、血管集束征、胸膜凹陷征在EGFR突变组与野生组间无显著差异。综合上述文献,EGFR突变与GGO占比密切相关,mGGO较pGGO更易表达EGFR阳性,这对临床工作通过CT预测EGFR突变状态具有重要的参考价值,但其与GGO大小、空气支气管征、毛刺征、胸膜凹陷征等其他征象的相关性尚存在一定争议,仍需日后进行大样本、多中心的研究。

3 ALK基因重排相关研究

3.1 ALK概述 ALK基因重排属于胰岛素受体超家族,也是肺腺癌患者的重要治疗靶点之一。有研究发现,棘皮类微管相关样蛋白-4(echinodermmicrotubule associated protein-like 4,EML4)与ALK基因偶联成为EML4-ALK融合癌基因,证明该基因会促进肿瘤的生长增殖,明确了该及因为肺癌的驱动基因之一[33]。虽然,ALK重排仅占肺腺癌患者总数的3%～6%[34],但ALK-TKI已取得良好的治疗效果[35]。有研究表明,ALK突变型非小细胞肺癌已经成为一种慢性病[36]。近年来,对于ALK重排阳性的研究仍是热门,影像特征对ALK重排型非小细胞肺癌的预测具有一定价值[37]。根据影像学特征可以较为准确、无创地诊断肺腺癌ALK重排状态,在临床工作中具有良好的应用前景。

3.2 ALK与CT征象的相关性 有研究表明,年轻、女性以及轻度吸烟或从未吸烟是ALK基因重排非小细胞肺癌的显著临床特征[38]。Song等[39]研究报道,ALK重排阳性患者的肿瘤更多表现为实性肿块,临床可以运用CT影像学特征来区分肺腺癌患者ALK重排的基因突变状态。ALK重排阳性更多发生在不吸烟、年轻女性,在影像上更多表现为实性肿块,且易发生远处淋巴结转移。但对肿瘤大小、分叶征、空气支气管征、胸膜牵拉等方面尚存在较大争议,这可能与上述研究为回顾性分析且样本量偏小及设备参数不同有关,今后需进一步大样本系统综合分析。

4 KRAS突变相关研究

KRAS基因是大鼠肉瘤病毒家族成员之一,也是导致肺腺癌发生的重要驱动基因之一,主要见于肺腺癌患者,占肺腺癌基因突变患者总数的30%。近年来,KRAS的靶向药物研究取得重大进展。目前,针对GGN与KRAS之间的相关性研究较少。Sugano等[28]研究发现,KRAS突变与GGO并无显著关系,但在肿瘤直径≥31 mm的患者中较肿瘤直径<30 mm的患者中更常见。Wang等[40]研究报道,毛刺征与KRAS突变显著相关,但与其他影像学征象如GGN、气泡状透明、支气管充气征等并无显著相关性。虽然,目前尚缺乏KRAS突变与GGO的相关性研究,但随着KRAS靶点治疗的发展,通过影像学特征诊断KRAS突变有着光明的前景。

5 其他肺腺癌基因突变的相关研究

肺腺癌存在许多其他类型的基因突变,如v-raf鼠类肉瘤病毒癌基因同源体B1、c-ros原癌基因1受体酪氨酸激酶(c-rosoncogene1 receptor tyrosine kinase,ROS1)等,由于这些基因突变的发生占比非常少,相应的研究也较匮乏。Digumarthy等[41]研究报道,与ALK重排及EGFR突变相比,ROS1重排肿瘤更可能表现出淋巴管癌的影像学特征,也更可能出现远处淋巴结转移和硬化型骨转移。

6 小结

CT表现为GGN的肺腺癌与基因突变的类型具有密切关系。通过CT影像学征象预测肺腺癌基因突变已经在多项研究和临床中证实,但仍处于初步探索阶段。由于多数研究为回顾性研究,对象选取、样本量及基因检测方式不同,研究具有一定的局限性,研究结果仍存在争论,尚未得出确切的结论。但随着影像学的不断发展,其预测基因突变的研究将日益成熟。