中医药联合造血干细胞移植治疗恶性血液病的研究概况

李宗宏 崔思远 殷学伟 吕纯懿 王敬毅 徐瑞荣

(1 山东中医药大学,济南,250355; 2 山东中医药大学附属医院,济南,250014)

造血干细胞移植(Hematopoietic Stem Cell Transplantation,HSCT)是指经大剂量放化疗或其他免疫抑制后,清除体内异常细胞,然后将正常造血干细胞移植到患者体内,使机体重新建立起正常造血和免疫功能的治疗方法。根据造血干细胞的来源,HSCT主要分为自体造血干细胞移植(auto-HSCT)和异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)。目前,HSCT被认为是唯一有可能根治恶性血液疾病的方法。但是由于患者前期多次放化疗或本身干细胞储备功能差等原因,致使部分患者动员后采集效果不理想。另外,由于预处理期大剂量放化疗,以及移植期及移植后免疫抑制剂的应用,导致患者发生许多并发症,如移植物抗宿主病(Graft-versus-host Disease,GVHD)、肝静脉闭塞病(Hepatic Veno-occlusive Disease,HVOD)、出血性膀胱炎(Hemorrhagic Cystitis,HC)、消化道不良反应、口腔黏膜炎、感染等,严重影响移植效果。研究表明,在发病初期、造血干细胞动员采集期、预处理期、回输期及移植后期等阶段联合中医药辅助治疗,可以增强患者体质,提升移植效果,改善患者生命质量,降低复发率等[1-3]。近年来,中医药介入HSCT逐渐引起人们的广泛关注,现将中医药在HSCT中的应用进行综述,以期为中医药辅助HSCT治疗恶性血液病提供思路和临床指导。

1 移植前调理体质

患者平素体质各有差异,并且恶性血液病患者移植前一般会进行一定程度的放化疗。中医认为放化疗属于火热毒邪,容易伤津耗气,损害人体正气。此时,经过前期放射治疗和化学治疗的打击,其病情虽然得以缓解,但是正气虚弱、免疫力差,中医辨证其常呈正虚邪残的状态。例如骨髓瘤患者呈肾虚未复、瘀毒未除的体质状态,白血病患者呈气阴未复、余毒未清的体质状态,骨髓衰竭性疾病患者呈肾脾亏虚、精血不足的体质状态,淋巴瘤患者呈脾虚未复、痰毒未除的体质状态,病性总属正虚邪实[4]。此时,若用中医加以辨证施治,有助于患者以最佳状态进入移植阶段。吴庆等[5]研究显示,扶正祛邪类中药联合化疗治疗急性髓系白血病,能够显著提升患者的免疫功能,减轻化疗不良反应,有效提高临床疗效及患者的生命质量。有研究显示,健脾益肾生髓方可以减轻白血病患者化疗后肝肾功能损伤,增强免疫力,调节凝血功能[6]。杨莹等[7]提出,左归补髓生血汤对阴虚毒瘀型急性髓系白血病患者有增效减毒作用,能改善患者的临床症状。

2 提升干细胞动员质量

造血干细胞属于多功能干细胞,是各类血细胞的来源,数量充足且质量较高的造血干细胞是移植成功的关键。但由于患者本身癌毒加上多次化疗的打击,不易采集到满意质量的干细胞,有的甚至动员多次效果仍不理想。造血干细胞归属于中医学“精血”“营血”等范畴,中医讲求“气能生血”“祛瘀生新”等理论,常用补益类、活血类中药,辅以调和方药辨证施治,促进造血干细胞动员效果。目前,化疗+重组人粒细胞集落刺激因子是外周血干细胞动员中常用的方案,但此方案剂量较大,时间较长,费用较高,而且一般需要采集多次才能成功。

多种中药及有效成分可促进造血干细胞增殖分化,提高单次采集成功率,增强动员疗效。现代药理学研究表明,当归补血汤用于治疗血液系统疾病,具有促进造血、调节免疫等作用[8]。黄芪具有扶正固本、补中益气的药理作用。当归多糖和黄芪多糖可以促进细胞因子白细胞介素-6、白细胞介素-3、促红细胞生成素等的表达,从而调控造血干细胞增殖分化,利于获得数量充足的造血干细胞[9-11]。石琳等[12]研究了滋髓生血胶囊对造血功能的影响,发现滋髓生血胶囊可以促进小鼠骨髓造血祖细胞增殖。芪胶升白胶囊能有效改善气血两虚证,提高造血功能,促进化疗后白细胞及中性粒细胞增殖分化[13]。另外,山东省中医院血液病科以补肾健脾、益气生血为治则,自拟中药动员方,配合化疗+重组人粒细胞集落刺激因子动员患者外周血干细胞,结果显示中药动员方在auto-HSCT中可增强动员效果,提高单次采集成功率且安全性良好[14]。

3 助力移植预处理

骨髓移植前需要进行预处理,即施以超大剂量的化疗或全身照射,对患者骨髓系统予以清零,然后输入之前采集完成的自体或异体的正常造血干细胞,使之重新构建造血系统而治疗疾病。预处理的目的在于清除体内残存的恶性细胞群,同时为正常干细胞植入搭建“空间”。预处理过程不良反应主要包括感染、胃肠系统反应、肝脏并发症、HC等,严重的并发症不但影响移植效果,还会给患者带来生命危险。

中医学认为放化疗属于外来邪毒,化疗药物多属辛温燥烈之品,其目的是以毒攻毒,直中骨髓,伤及脏腑(肝脾肾等),极易耗损人体正气。中医认为“肾者,主藏精、司生髓”,预处理后的患者常呈肾精亏虚、精血不足状态,出现严重骨髓抑制、血象减少等;脾为后天之本,“脾者,主统血、司升降”,预处理结果使脾失化生、胃失和降,出现面色萎黄、全身乏力、恶心呕吐等症状;肝肾同源,“肝者,主藏血、司疏泄”,加之患病日久,易于情志失畅,预处理后的患者常呈肝血不足、肝郁化火态势,又因木横乘土,肝郁脾虚,移植患者常有口苦而腻,胁肋胀满,头晕目眩,或呕或痞等表现。

李仝和马鸣飞[15]认为急则治其标,此期应以顾护胃气为主,选用参苓白术散合香砂六君子汤加减,化湿和中、降逆止呕。而进行全身照射,亦相当于外感辛燥之气损伤脾胃,同用此法。李达教授自拟调和肝脾方,以小柴胡汤合四君子汤加减而成,以和解少阳、和胃降逆为主[2]。王茂生等[16]运用多种中药注射液防治预处理期并发症,比如用参麦注射液可以预防化疗所致心肌损害、苦参注射液可以防治肝损伤等。在血液病患者预处理期间,程志等[17]联合应用清解泻浊、芳香和胃类中药,所有患者均未出现严重的恶心、呕吐及腹泻等胃肠道反应,预处理顺利完成。口腔黏膜炎在化疗后发生率高,一般持续2周甚至更长时间[18]。秦子舒等[19]研究表明,用北沙参、黄芪、白及等中药汤剂漱口可以起到抗炎抑菌的作用,利于溃疡面修复。

4 促进造血重建

干细胞归巢前,由于放化疗对骨髓的抑制作用,身体处于零细胞状态或免疫“真空”期。此时患者极易出现感染、出血等并发症,表现为倦怠乏力、少气懒言、面色无华等气血两虚症状,因此快速恢复造血及免疫功能是此期的关键。此时中医药治疗的目的在于扶助正气,促进机体造血和免疫功能重建,减少并发症的产生。

许多中草药可以作用于不同周期的造血干细胞,并从蛋白质及分子水平参与造血干细胞增殖分化过程,促进移植后干细胞归巢及免疫功能恢复。中医学有“阴平阳秘,精神乃治”的理论,此时治法常以平衡阴阳,纠正机体偏盛偏衰为主,治疗常用人参、党参、生地黄、山茱萸、五味子、北沙参、淮山药、大枣、麦冬、炙甘草等益气养阴药为主。另外,中医认为“肾主骨,生髓”,同时现代药理研究表明,补肾类中药能够促进人体造血细胞增殖和机体免疫功能恢复。故中医常从肾入手,选用补肾固精、益气养血类中药进行治疗。刘晓等[20]认为黄芪对骨髓造血微环境有保护及改善作用,有利于促进外周血HSCT术后粒细胞重建。同济医院血液内科研究发现,川芎嗪能够通过促进骨髓有核细胞表面黏附分子CD31的表达水平促进造血重建[21]。山东省中医院血液病科自拟益髓解毒方,发现其可以在多发性骨髓瘤自体造血干细胞移植后促进造血重建[22]。另外,时小明[1]评价了中医药联合HSCT治疗46例恶性血液病患者的疗效,在造血功能重建期,应用益气养血、补益脾肾的中药,可以促进造血功能重建、减少不良反应发生、提高对预处理化药的耐受性。

5 预防GVHD

移植相关的并发症很多,其中GVHD是患者移植后主要面临的一大挑战。移植到患者体内的移植物主要是造血干细胞,其中部分淋巴细胞等成分包含在内,因此很容易发生攻击患者肝脏、胃肠道、肺部、皮肤等组织器官的情况。研究显示,30%～80%的患者移植后会发生GVHD[23-24]。目前GVHD主要包括急性GVHD(acute GVHD,aGVHD)和慢性GVHD(chronic GVHD,cGVHD)2种类型。虽然西医有许多预防GVHD的方法,但是allo-HSCT后aGVHD的发生率高达30%～60%,其中重度aGVHD的发生率为20%～30%,是移植后主要的并发症和致死原因[25-27]。因此,积极防治GVHD对保证移植成功及移植后长期生存有着极为重要的意义。

肝脏是allo-HSCT后GVHD最常见的靶器官之一,Ⅲ度以上肝脏GVHD严重影响移植效果,甚至会危及生命。已有报道HSCT后肝损伤发生率为60%～80%[28-29]。目前西医对肝脏GVHD的治疗方法有限,中医认为移植后患者处于一种“失和”状态,此时肝失疏泄,气滞血瘀,脾肾功能失常。针对肝脏GVHD吴氏提出了清热解毒、祛湿退黄加以活血化瘀的治疗大法[30]。房婷等[31]研究显示,甘草素可以明显抑制HMGB1的表达,从而有效缓解造血干细胞移植后肝损伤。HVOD是HSCT后一种严重的肝脏并发症,重度HVOD移植后100 d内死亡率可达90%[32]。HVOD主要表现为移植术后较早期出现的黄疽、腹水、肝大等。丹参能改善微循环,抑制脂质过氧化,抗血小板表面活性。大量研究表明,丹参联合其他药物应用于HSCT患者能够有效预防HVOD的发生[33-35]。

肠道aGVHD是另一种allo-HSCT术后常见的并发症,主要表现为顽固性腹泻,严重者还可出现肠梗阻和便血,甚至危及生命[36]。吴氏将肠道aGVHD的治疗分3个阶段：疾病早期以祛风散寒除湿为原则,中期以祛毒化湿、宁络止血为原则,晚期以扶正祛邪为原则;临床上辨证使用藿香正气散、戊己丸和黄连素[37]。崔兴等[38]研究表明,黄芩汤可以调控自噬相关蛋白,促进肠道aGVHD自噬稳态的恢复,保护肠黏膜,从而减轻移植后肠道的排异。另外,徐小丽等[39]探讨了雷公藤内酯醇对肺部aGVHD的作用,发现雷公藤内酯醇可以改善HSCT后特发性肺炎综合征,其机制与下调肺内白细胞介素-17和肿瘤坏死因子-α相关。研究显示,对于HSCT术后皮肤破损感染者,给予复方紫草油涂抹,同时采用以艾叶、石菖蒲、苍术、独活为主要成分的中草药汤剂局部湿敷,可以达到抗炎并抑制真菌的作用[40]。对于皮肤黏膜破溃者,以湿润烧伤膏(成分为黄连、黄柏、黄芩、地龙、罂粟壳)涂于创面,可刺激上皮细胞生长分化[41]。西药免疫抑制剂往往损伤肝肾、抑制骨髓,而许多中药则可以抑制过高的免疫反应,不仅安全有效,而且无骨髓抑制和肝肾毒性。

6 其他并发症的预防

HSCT所产生的并发症除了GVHD外,还包括口腔黏膜炎、出血性膀胱炎、不明原因发热、感染、植入失败、肾损伤等,中医药在并发症的预防及治疗过程中发挥了巨大优势。

口腔黏膜炎是大多数移植患者面临的一个严重问题,也是最令患者感到痛苦的并发症之一。针对此并发症中医药可以发挥其优势,研究表明复方苦参氧气雾化吸入剂、冰冻康复新液以及中药做成的含漱液(黄连6 g,石菖蒲3 g,生姜3片,紫苏叶6 g),可以显著改善患者的口腔黏膜反应,减轻疼痛,提高患者的生命质量[42-44]。

HC是allo-HSCT后常见的一种并发症,该病属于中医“血淋”“癃闭”的范畴。HSCT术后早期HC的发生率为5%～25%,晚期发生率为7%[45]。目前主要的预防措施是充分水化碱化尿液及应用利尿剂等。吴顺杰[46]提出,早期HC以邪实为主,治疗上应重视解毒利湿,化瘀止血;迟发性HC以正虚为主,治疗上则以健脾补肾为主,兼以疏散风毒。展昭民等[47]对HC患者进行分期辨证施治,早期以清热解毒化湿、散瘀止血通淋为主,用犀角地黄汤合小蓟饮子加减;中期以清热凉血通淋、滋补肝肾之阴为主,用小蓟饮子合知柏地黄汤加减;后期以清热降火、养阴益气为主,用清心莲子饮合知柏地黄汤加减,疗效显著。

李海燕等[48]将白血病患者HSCT后不明原因发热分为湿热型和阴虚血热挟湿型,辨证后给予不同中药口服治疗,发现中医药对移植后不明原因发热有较好疗效。另外,有研究显示将中药退热贴敷于发热患者的额头、天突穴和大椎穴,可以起到退热的功效[49]。

移植后继发性感染是HSCT患者的另一种并发症,也是致死的主要原因之一。肛周因其特殊的解剖特点和生理功能,是感染的高发部位。陈聪英[50]利用中药(艾叶、荆芥、防风、炒槐花、黄芪、蒲公英)熏蒸坐浴配合紫外线照射对患者进行施治,发现此方法具有良好的杀菌、消炎、止痛以及促进组织愈合作用。周洁莹等[51]发现中药汤剂湿敷肛周(主要成分为艾叶、石菖蒲、苍术、独活各30 g)或中药熏蒸仪(蒲公英30 g)熏蒸肛周黏膜,对患者异基因造血干细胞移植后肛周感染具有显著疗效。

刘玉旋等[52]针对allo-HSCT后肾损害的患者,采用分期论治的方法施治。在疾病进展期以养阴清热、利水消肿为法,用木防己汤合玉女煎加减;稳定期以化湿导滞为法,以香砂六君子汤加减;恢复期以益气健脾为主,以参苓白术散加减,兼加少许活血化瘀类药物,治疗全程顾护胃气,取得了理想的疗效。

7 小结

HSCT目前被认为是唯一有可能根治恶行血液肿瘤的方法,但治疗过程中出现的不良反应和移植后疾病复发严重影响着患者的生命质量和临床疗效。中医药可以在HSCT的多个环节发挥协同增效、优势互补的作用,例如可以调理移植前患者体质,提升造血干细胞动员期采干质量,预处理期起到减毒增效的作用,并且促进造血重建以及有效防治并发症等。中医药介入HSCT受到医学界的广泛关注,但仍缺乏多样本、多中心的对照研究,下一步应加强大样本对照研究与合作,深入评价分析中医药在各期发挥作用的机制、有效成分及作用靶点等,逐渐构建起中医药参与造血干细胞移植的标准模式,为中医药联合HSCT治疗恶性血液病提供新的思路和临床指导。

利益冲突声明：无。