转移性肾集合管癌的治疗现状及未来展望

唐朝朋,李 平综述,周 凯审校

0 引 言

集合管癌(collecting duct carcinoma, CDC)是一种起源于肾髓质集合管的罕见恶性肿瘤,占肾细胞癌(renal cell carcinoma,RCC)的比例不到2%[1-2]。由于发病率低,其最佳治疗方案尚缺乏前瞻性研究的证据支持,目前对于局限性CDC手术是首选方案。然而大多数CDC患者在诊断时通常伴有广泛转移,因此失去了手术的机会。其他治疗方法,如化疗和靶向治疗也显示出一定的潜力,但总体效果不甚理想。本文就转移性集合管癌(metastatic collecting duct carcinoma, mCDC)目前的治疗现状作一综述,并对其未来治疗前景进行展望。

1 手术治疗

根治性肾切除术一直是局限性RCC的标准治疗方法,而对于转移性肾细胞癌(metastatic renal cell carcinoma,mRCC),根据回顾性和随机研究推荐对选定的患者行减瘤性肾切除术(cytoreductive nephrectomy, CN)来切除肾脏和原发肿瘤[3-4]。然而,在mCDC患者中CN的生存益处并未得到验证。关于CN运用于非透明细胞肾细胞癌(non-clear cell renal cell carcinoma, nccRCC)的研究相对缺乏,这是由于nccRCC相对罕见,在临床试验中接受治疗的相对比例不到10%[5]。CN适用的理想患者是那些身体状况良好、肿瘤边界清晰、无远处转移或肉瘤样特征的可手术切除的原发肿瘤患者。先前报道表明,作为mRCC多模式治疗的一部分,CN是安全的,其可以缓解患者临床症状,并有可能提高存活率[6-7]。

CN是否有利于mCDC的生存目前仍存在争议。在一项涉及62例mCDC患者的基于SEER数据库的研究中,接受CN治疗的患者的肿瘤特异性生存(cancer-specific survival,CSS)明显优于未接受CN治疗的患者[7]。另一项回顾性研究发现,对于mCDC患者,接受CN治疗和未接受CN治疗的患者的中位总生存期(overall survival, OS)分别为11.7个月和8.5个月,但无显著统计学差异[8]。

随着新的靶向治疗和免疫治疗药物的引入,CN的作用和治疗时机继续演变。在早期细胞因子的治疗时代,CN具有不可替代的作用,因为早期的研究显示原发性肾肿瘤很少对细胞因子治疗有反应[9-10]。然而,随着靶向治疗和免疫疗法在肾细胞癌中的应用获得批准,肿瘤的应答率提高,这使得CN的作用变得不那么清楚。在靶向治疗时代,CN在非透明和透明细胞肾肿瘤中的实践在很大程度上是基于回顾性数据,最近的一项Ⅲ期临床试验表明,仅靶向治疗并不逊于靶向治疗联合CN,提示术前全身治疗可以识别CN候选者,以避免对全身治疗无反应的患者进行不必要的手术,从而减少围手术期并发症[11]。但这项试验排除了nccRCC患者,不过此方法对mCDC患者也可提供借鉴,以开展临床试验进行验证。

然而,nccRCC患者对新疗法的反应依然较低、预后较差,在肾癌的治疗中仍然是一个挑战。由于CN治疗存在的风险及可能会延迟全身治疗的时间,从而导致疾病进展和生活质量受损,其次考虑到CDC的侵袭性,因此通过活检进行CDC诊断来决定进一步治疗方案可能是最好的选择[12-13]。对于mRCC的治疗,应优先考虑全身治疗,全身治疗后具有较好反应或病情稳定的患者可考虑CN。

2 放 疗

放疗是一种剂量依赖性的疗法,可用于治疗不可切除的局部或复发性肿瘤,已被证明可缓解症状及对肿瘤局部控制。尽管RCC对放疗的敏感性并不强,但它并不是一种对放疗完全抵抗性肿瘤。研究表明,RCC的放疗抵抗性可通过使用高精度、高剂量的现代放疗方法来克服,如调强放疗、立体定向放疗等[14-15]。由于CDC发生骨转移的比例较高,对于有症状的骨转移,局部放疗可在多达2/3的病例中提供良好的症状缓解,症状缓解率高达20%～25%[16]。

3 细胞因子治疗

1992年,使用高剂量白细胞介素2(interleukin-2, IL-2)的免疫疗法成为第一个被批准用于RCC的全身治疗方法,这些临床试验显示细胞因子对ccRCC患者有效[17]。然而,CDC患者通常对高剂量的IL-2或干扰素-α等细胞因子无反应[5, 18],因此该疗法目前不推荐用于mCDC患者[19]。

4 化 疗

CDC的病理学特点更类似于上尿路尿路上皮细胞癌(upper tract urothelial carcinoma, UTUC)[20],因此用来治疗UTUC的化疗方案可能适用于CDC的治疗。大多数的化疗经验来源于病例报道。一名49岁男性mCDC患者在术后接受了3个周期的阿霉素联合吉西他滨的化疗后行CT扫描显示肿瘤体积缩小了68%,经过6个周期治疗之后CT复查显示疾病几乎无进展;后根据UTUC的治疗经验,将治疗方案更改为阿霉素联合吉西他滨与异环磷酰胺、紫杉醇和顺铂相交替进行治疗,经过2个周期的治疗后患者出现了骨及肝转移,于诊断10个月后死亡[21]。另一项研究中有两例患者术后接受了吉西他滨联合顺铂的化疗方案,经过3个周期的化疗后均取得良好疗效,术后27个月和9个月仍为无瘤生存状态[22]。

基于孤立性文献报道化疗对mCDC的益处,Oudard等[23]设计了一项前瞻性Ⅱ期试验以评估吉西他滨联合铂盐的化疗方案在mCDC患者中的疗效,该研究纳入23例中位年龄为65岁的mCDC患者,其中87%的患者既往接受过肾切除术,共接受了6个周期的治疗,最终1例完全缓解,5例为部分缓解,客观反应率(objective response rate, ORR)为26%,中位无进展生存期(progression-free survival, PFS)为7.1个月,OS为10.5个月,这一结果表明吉西他滨联合铂类治疗mCDC是安全有效的。Rizzo等[24]最近发表了一项回顾性分析顺铂-吉西他滨或顺铂-吉西他滨-紫杉醇对36例mCDC患者治疗的结果,疾病控制率为47.2%,中位PFS为6个月,中位OS为8个月。然而,以上研究提示化疗提高生存率是有限的,接受化疗的患者经常出现疾病进展或化疗失败,此外铂类药物有可能会导致急性肾损伤[25]。考虑到CDC的遗传特征与UTUC不同,用于尿路上皮癌的化疗方案可能不适合前者,应根据肿瘤分子特征研究用于治疗该疾病的新的化疗方案。

5 靶向治疗

TKI是治疗转移性ccRCC的一种重要选择,但迄今为止尚无来自CDC特定的前瞻性Ⅲ期临床试验的结果,回顾性病例报道了不同TKI药物治疗nccRCC患者令人鼓舞的结果。一项舒尼替尼用于未接受过TKI药物治疗的nccRCC的Ⅱ期临床试验中共纳入了6例CDC患者,结果中位PFS为3.1个月,疾病控制率为67%[26]。在另一项针对13例CDC患者接受一线靶向治疗的研究中(含西罗莫司2例、索拉非尼7例、舒尼替尼3例、帕唑帕尼1例),该研究的总体疾病控制率和中位OS分别为23%和4个月,患者病情控制时间为6～33个月[27]。这些研究结果表明,CDC患者对靶向治疗有令人鼓舞的初始反应,但获益是非持久的[28-29]。

卡博替尼是一种抑制肿瘤进展的多靶点TKI,此外,该药还显示出对肿瘤微环境的直接免疫调节作用,使肿瘤细胞更容易受到免疫介导的破坏[30]。个案报道证实了该药的临床疗效,一位74岁CDC伴骨骼多发转移的女性患者,对转移部位行外照射放疗后接受了3个月的卡博替尼治疗,PET/CT复查显示部分缓解,而并发症为可控的疲劳、手-足综合征及高血压[28]。基于卡博替尼回顾性研究的疗效优势,Procopio等[31]开展了卡博替尼单药的前瞻性临床研究,纳入经病理确诊但未接受过其他全身治疗的23例mCDC患者,其中有22例患者发生进展或死亡,ORR为35%,中位PFS为4个月,中位OS为7个月。

mTOR是一种丝氨酸苏氨酸激酶,是细胞代谢、生长、增殖和血管生成的调节剂,其在肾癌中普遍激活导致免疫抑制[32]。依维莫司是mTOR的选择性抑制剂,已被批准用于晚期RCC。Koh等[33]证明依维莫司对nccRCC(特别是嫌色RCC)显示出一定的疗效,先前使用VEGF-TKI治疗似乎不影响nccRCC患者依维莫司的治疗结果。然而,本研究中只有2例CDC患者,其中一例表现出疾病稳定,另一例发生疾病进展,CDC对依维莫司没有表现出客观的肿瘤反应。据文献报道,NF2突变在CDC样本中较为常见[34]。另有研究表明,NF2突变的人类肿瘤细胞表现出对雷帕霉素复合物1的激活性能[35]。Yin等[36]报道了一例确诊为mCDC的患者,经过多次化疗后由于疾病进展行基因组分析检测到NF2单基因改变,基于以上考虑,为该患者选择了mTOR抑制剂依维莫司,并成功使病情稳定了9个月。

6 免疫治疗

有研究证实,平均有22%的CDC患者有淋巴细胞浸润[37],提示部分CDC患者可能从免疫治疗中受益,因为被肿瘤反应性T细胞(如细胞毒性T淋巴细胞)高度浸润的炎症肿瘤比非炎症肿瘤更容易对ICIs产生反应[38]。ICIs在治疗高危ccRCC方面显示出明显的优势[39],2015年美国食品药品监督管理局批准抗PD-1单克隆抗体纳武利尤单抗用于先前抗血管生成治疗后的高级别RCC患者的治疗[40]。然而,nccRCC患者未被纳入大多数临床试验。因此,人们对使用ICIs治疗CDC知之甚少。一项回顾性研究报道一例mCDC患者最初接受吉西他滨联合顺铂化疗,因疾病进展而接受阿西替尼和二线化疗(紫杉醇和卡铂),后因多发转移使用纳武鲁单抗治疗达到PFS[41]。另两项类似的研究也证实了免疫疗法在CDC治疗中的作用[42-43]。然而,以上结果仍需要大规模的前瞻性研究来证实。

由于尼鲁单抗和伊匹单抗联合应用于未经治疗的经IMDC系统分级为预后中或预后不良的晚期RCC患者疗效优于舒尼替尼[44],特别是该方案中有9%的纳入患者实现了完全反应(complete response, CR),并且对年轻患者更有效。基于此项研究,Watanabe等[42]对一位患有多发性淋巴结转移的CDC患者在CN后进行了尼鲁单抗和伊匹单抗治疗,经过4个周期治疗后,所有转移淋巴结的直径均缩小到< 1 cm,并在联合治疗开始6个月后确认转移淋巴结直径维持在< 1 cm,因此该患者被判断为CR。这一结果表明ICIs联合可能是一种有前景的mCDC治疗方法。

随着二代测序和生物信息学的发展,可通过肿瘤中的基因组和转录组测序来鉴定可以与患者自身的MHC分子以高亲和力结合的新型抗原候选物。此外,根据新型抗原可合成并用于不同类型的免疫治疗,基于新型抗原的癌症免疫疗法在黑色素瘤、小细胞肺癌及胶质瘤等多种实体瘤中取得了优异的治疗效果[45-46],而在CDC中应用相对较少。一例mCDC患者在经索拉非尼治疗后出现了广泛的肿瘤进展,根据患者自身的体细胞突变谱,共鉴定出13种新型抗原,并制备了相应的长肽疫苗和新型抗原反应性T细胞,经过6个周期的疫苗接种和T细胞免疫治疗后,该患者的肿瘤负荷减少、疾病状态稳定、骨痛显著减轻,这表明针对患者肿瘤突变谱的特异性抗原来接种相应的肿瘤疫苗能减轻肿瘤负荷[47]。以上研究表明,基于个性化的新型抗原的个体化免疫治疗是治疗晚期CDC的一种有前景的新策略。

7 联合治疗

由于mCDC的高度侵袭性,临床治疗中经常会发现单一治疗模式很难控制病情进展,随着靶向治疗及免疫治疗药物在ccRCC中应用的成功经验,有学者一直在尝试探索联合治疗在mCDC中的应用前景。基于CDC特性及ccRCC的治疗进展,有学者尝试开展靶向治疗联合化疗治疗mCDC。一项前瞻性Ⅱ期临床试验的最新结果显示,26例mCDC患者接受索拉非尼加吉西他滨和顺铂的一线治疗,ORR、中位PFS和OS分别为30.8%、8.8个月和12.5个月[48]。另一项纳入37例mCDC患者的回顾性研究也表明了化疗联合索拉非尼在mCDC治疗中均有一定的效果[8]。

Pecuchet等[49]研究了免疫治疗联合化疗(贝伐珠单抗、吉西他滨和铂盐)在5位先前未接受过系统治疗的mCDC患者中的作用,经过6个周期的治疗,有3例部分反应、1例病情稳定和1例完全缓解。这些令人鼓舞的结果促使了一项当前正在进行的Ⅱ期临床试验(NCT02363751)的开展,研究人员预计将招募41例既往接受其他全身治疗的mCDC患者,该研究的两个共同主要终点是ORR和PFS,但目前尚未有结果披露。

肿瘤血管已被证明可以阻碍CD8+T细胞运输到TME中,导致T细胞效应受损,此外,VEGF有可能干扰树突状细胞的成熟和T细胞的启动。因此,靶免联合可能具有协同抗肿瘤活性[50]。靶免联合治疗具有良好的抗肿瘤效应,在ccRCC的治疗中被广泛探索,但在mCDC中的治疗经验源于个案报道,一例67岁mCDC患者伴有肺和骨转移,CN后给予帕唑帕尼和卡瑞利珠单抗治疗,经过一个治疗周期后获得部分缓解,后因严重的药物性肝损伤而只使用帕唑帕尼单药治疗,3个月后因疾病进展给予阿西替尼和西替利单抗治疗,患者获得部分缓解,同时肺转移灶完全消失,11个月后患者身体状况良好[51]。这为应用靶免联合治疗mCDC提供了理论依据,由于CDC发病率低,目前尚未有相关临床试验数据披露,但这一方案的治疗效果仍值得期待。

8 展 望

尽管mRCC的治疗取得了一定的临床进展,但mCDC患者的预后仍然很差,尤其是一线治疗后再进展的mCDC患者,后续治疗反应率极低。目前可用的治疗方案结果尚不能令人满意,并且前瞻性试验的结果有限。对于局限性肿瘤患者CN是唯一可能治愈的选择,而对于mCDC患者以全身治疗为主。对于这种罕见肾细胞癌亚型的生物学的深入了解将有助于发现新的生物标志物,以期为未来寻找新的有效治疗策略提供依据。