普乐沙福联合G-CSF在系统性轻链型淀粉样变性行自体外周血干细胞移植中的应用

董 艳,艾 燕,杨洪霞

0 引 言

系统性轻链型淀粉样变性(AL型淀粉样变性),是因单克隆免疫球蛋白轻链过度表达形成致病性淀粉样蛋白沉积在组织器官,从而导致沉积部位损伤和衰竭的一种罕见的浆细胞疾病[1]。目前,自体外周血干细胞移植(autologous peripheral blood stem cell transplantation,ASCT)是AL型淀粉样变性的主要一线选择[2]。通过安全有效的动员获得足够数量的CD34+造血干细胞是进行ASCT成功的关键条件[3],常用的动员方案是皮下注射粒细胞集落刺激因子(Granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF)4～6 d进行细胞动员,但单用G-CSF的患者采集的CD34+造血干细胞数量有限,采集的失败率较高[4],因此,临床亟需一种新型的动员剂或动员方案。普乐沙福(Plerixafor)作为一种新型的细胞动员剂,是一种小分子趋化因子受体4((CXC chemokine receptor 4,CXCR4)拮抗剂,可与G-CSF发挥协同作用,促进CD34+造血干细胞进入外周血,采集成功率更高,可用于再次动员或抢先治疗,目前,国内对普乐沙福联合G-CSF动员方案多应用于多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)等浆细胞疾病[5-6],但对AL型淀粉样变性患者行ASCT应用此动员方案仍处于探索阶段。基于此,本中心自2022年11月开始使用普乐沙福联合G-CSF对AL型淀粉样变性行ASCT的患者行自体外周血干细胞动员,取得了满意的效果,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象本研究为单中心回顾性研究,共纳入2022年11月至2023年10月期间在国家肾脏疾病临床医学研究中心诊断为AL淀粉样变性后接受ASCT治疗的32例患者,入选的32例患者中位年龄为56岁(51,59),男19例(59.38%),女13例(40.62%),在前期治疗方案中,32例患者中有3例初治者,19例患者曾用过1种治疗方案,8例患者曾用过2种治疗方案,1例患者曾用过3种治疗方案,1例患者曾用过4种治疗方案;32例患者中有5例血液学达到CR,15例非常好的部分缓解中,5例部分缓解,2例无反应,32例患者动员前白细胞计数为(6.25±2.18)×109/L,血小板计数为(220.09±69.55)×109/L。32例患者均采用普乐沙福联合G-CSF动员方案,均签署知情同意书,本研究经东部战区总医院临床试验伦理委员会批准(批准号:2019NZKYKS-006-01)。

1.2动员方案使用普乐沙福联合G-CSF进行皮下注射,G-CSF剂量为5～10 μg/(kg·d),时间为每天8:00和20:00,连用3～5 d,第3天 22:00皮下注射普乐沙福,剂量为0.24 mg/kg,第4天测定外周血中CD34+细胞计数,若达到20个/μL则开始采集,最低采集标准为采集物中CD34+细胞数>2×106/kg,若采集未达标准,第4天 22:00加用普乐沙福(普乐沙福用量最多不超过40 mg/d,最多使用2次)[5],次日行第2次采集。根据Mayo Clinic标准,将采集物中CD34+细胞数达到最低标准定义为合格;将采集物中CD34+细胞数≥5×106/kg定义为优良;将采集物中CD34+细胞数累计未达到最低标准定义为失败;成功以优良加合格计[6]。患者于采集后4～6周行干细胞回输,使用大剂量美法仑预处理后骨髓重度抑制会进入粒细胞缺乏期(粒缺期),9～11 d粒系和血小板开始植入[7]。

1.3观察指标收集32例患者干细胞采集情况,包括采集细胞量、单采合格率、单采优良率、采集成功率等;干细胞移植造血重建情况,包括粒系植入时间、血小板植入时间、粒缺期时长等;动员相关不良反应发生情况。

2 结 果

2.1 干细胞采集情况本组32例患者采集前CD34+细胞计数及采集物CD34+细胞数分别为106.00(80.25,180.25)个/μL和(6.73±3.62)×106/kg,本研究32例患者均采集成功,其中31例患者第1天采集合格,21例患者第1天采集优良,单采成功率96.88%,单采优良率65.63%,采集成功率100%。

2.2干细胞移植造血重建情况本研究中粒系植入中位时间9(9,10)d,血小板植入中位时间10(9,11)d,粒缺中位时长5(4,5)d,32例患者均顺利完成造血重建,ASCT成功率100%。

2.3动员相关不良反应情况普乐沙福联合G-CSF动员相关不良反应情况为腹痛腹泻17例(53.13%)、骨骼肌肉酸痛10例(31.25%)、恶心呕吐5例(15.63%)、面部发麻2例(6.25%)、胸闷1例(3.13%),通过CTCAE5.0评估不良反应级别[8],均为1、2级,轻微可控。

3 讨 论

2015年普乐沙福在欧美获批上市,与G-CSF联合用于非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's malignant lymphoma,NHL)和MM自体造血干细胞的动员,2019 年普乐沙福在中国上市,但其批准适应证为与G-CSF 联合用于NHL的造血干细胞动员。相关文献报道,普乐沙福联合G-CSF动员方案在一些浆细胞疾病行ASCT显示出良好的有效性及安全性[9],本研究通过对32例AL型淀粉样变性患者使用普乐沙福联合G-CSF动员方案3～5 d行ASCT治疗的情况进行分析,发现此方案可快速提高采集前CD34+细胞计数,使的采集物CD34+细胞数达到(6.73±3.62)×106/kg,与单用G-CSF 4～6 d进行的细胞动员方案相比,动员进程进一步加快,较少的处理血容量即可采集到满足临床需求的高质量CD34+细胞,在一定程度上减少了采集次数。本研究仅有2例患者进行了2次采集,其中有1例患者采集前CD34+细胞计数为20/μL,采集物CD34+细胞数2.2×106/kg,虽已达到采集合格标准,但患者动员前白细胞低于正常值,有研究表明,移植前白细胞偏低的患者粒系不易快速植入[7],为了保证患者造血重建的质量,后选择进行2次采集,2次采集物CD34+细胞数累计6.95×106/kg,达到了采集优良水平;另外1例患者在前期治疗方案中,曾用过4种治疗方案,有文献报道,过多的化疗及化疗中使用的部分药物是动员不佳的高危因素[3],此患者2次采集物CD34+细胞数累计2.96×106/kg,采集成功。

本研究32例患者均顺利完成造血重建,粒缺期中位时长5 d,粒系中位植入时间9 d,血小板中位植入时间10 d,本中心既往有文献报道,单用G-CSF进行ASCT,患者粒系和血小板植入的中位时间分别是10 d和11 d[7],由此可见,使用普乐沙福联合G-CSF动员方案干细胞移植或可缩短造血重建时间。

本研究动员相关不良反应中腹痛腹泻17例(53.13%)发生比率最高,且均发生在加用普乐沙福后,遵医嘱予蒙脱石散及洛派丁胺口服后很快缓解。可见,普乐沙福可增加腹痛腹泻的发生率,但症状轻微,有文献报道,应用普乐沙福的不良反应最常见的1级不良反应为胃肠道毒性[4],本研究与上述文献报道一致;其中10例(31.25%)发生骨骼肌肉酸痛,有4例使用塞来昔布处理后很快缓解;其中1例(3.13%)在加用普乐沙福后1.5 h出现胸闷,遵医嘱予鼻导管吸氧2 L/min,地塞米松2.5 mg静脉推注后好转,未影响第2天采集,由此可见,普乐沙福联合G-CSF动员时,动员相关不良反应轻微可控,加用普乐沙福药物后,重点关注患者腹泻情况,积极询问患者主诉,遵医嘱予对症处理,避免因发生严重的动员不良反应导致采集延后的情况发生。

综上所述,普乐沙福联合G-CSF动员方案应用于AL型淀粉样变性行ASCT的患者中是安全有效的,值得临床推荐。但由于本研究随访时间短,尚不能观察到此动员方案对AL型淀粉样变性患者复发和生存率的影响[10],有待临床进一步研究。