JournalofGastroenterologyandHepatology｜新型分泌蛋白C6ORF120通过激活PI3K/Akt/mTOR通路活化肝星状细胞促进肝纤维化发生发展

最近研究表明， 活化的星状细胞可被逆转为静息状态， 且在一定程度上， 肝纤维化也可被逆转。然而， 目前直接抗纤维化药物的缺乏是治疗肝纤维化的一大难题。因此， 深入研究肝纤维化的可能机制对于临床药物研发是极其必要的。2024年3月， 北京大学地坛医院教学医院王昕等在Journal of Gastroenterology and Hepatology发表题为 “Novel protein C6ORF120 promotes liver fibrosis by activating hepatic stellate cells through the PI3K/Akt/mTOR pathway” 的研究论文， 探讨新型分泌蛋白C6ORF120在肝纤维化中的功能与机制。

该研究成功构建了C6orf120基因敲除 （C6orf120-/-） 大鼠， 采用50%四氯化碳 （CCl4） 腹腔注射8周的方法建立野生型和C6orf120-/-大鼠肝纖维化模型。研究发现， 野生型+CCl4组比野生型+橄榄油组大鼠的肝组织中C6ORF120蛋白水平更高， 这与临床肝纤维化患者血液和肝组织中的检测结果相一致。此外， 通过血清生化、 免疫组化、 肝组织病理切片染色、 蛋白质免疫印迹、 转录组测序、 RT-qPCR等方法评价C6ORF120对肝纤维化的影响。结果发现， 相较于野生型+CCl4组， C6orf120-/-+CCl4组有着较轻的纤维化水平， 表现为更少的胶原和细胞外基质沉积。以上结果表明，C6ORF120的存在会加重大鼠肝纤维化水平。为探究C6ORF120蛋白促进肝纤维化的深入机制， 该研究合成了人源性C6ORF120重组蛋白， 外源性加入人肝星状细胞系LX-2细胞中， 通过蛋白质免疫印迹、 免疫荧光、 RT-qPCR等方法评价C6ORF120蛋白对星状细胞活化的影响。结果发现， C6ORF120能够活化LX-2细胞， 表现为α-SMA、 Collagen Ⅰ蛋白的高表达和星状细胞活化相关基因ACTA2、 COL1A1、 COL3A1、 COL5A1、 TIMP1的升高； 并伴随着p-PI3K/PI3K、 p-Akt/Akt、 p-mTOR/mTOR蛋白表达量的升高。以上结果表明C6ORF120能够活化肝星状细胞， 且PI3K/Akt/mTOR通路参与了C6ORF120对肝星状细胞的激活。

该研究提出， C6ORF120蛋白在肝星状细胞活化和肝纤维化的发生发展过程中发挥关键作用。该研究揭示了一种新的纤维化形成相关蛋白， 为肝纤维化提供了潜在的治疗靶点。

摘译自WANG X， LIU H， WANG Y， et al. Novel protein C6ORF120 promotes liver fibrosis by activating hepatic stellate cells through the PI3K/Akt/mTOR pathway ［J］ . J Gastroenterol Hepatol， 2024. DOI： 10. 1111/jgh. 16538.

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（北京大学地坛医院教学医院中西医结合科 王昕 李鑫 报道）