关注慢性乙型肝炎特殊人群抗病毒治疗时机及治疗策略

丁洋 窦晓光

摘要： 慢性乙型肝炎 （CHB） 特殊人群要充分衡量肝硬化和肝癌家族史、 年龄、 疾病分期和抗病毒疗效等因素。CHB特殊人群选择合适抗病毒治疗时机并及时调整抗病毒策略， 对于延缓疾病进展和降低肝硬化及肝细胞癌的发生起到重要的作用。本文将针对年龄≤30岁且ALT水平正常慢性HBV感染者、 年龄>30岁且ALT水平正常慢性HBV感染孕妇、 慢性HBV感染者儿童和HBeAg阳性低病毒血症经治CHB患者等特殊人群的抗病毒治疗时机和治疗策略进行阐述， 帮助临床医生对CHB特殊人群选择更好的抗病毒治疗时机和优化治疗策略。

关键词： 乙型肝炎， 慢性； 治疗学； 特殊人群

基金项目： 辽宁省科技厅应用基础研究计划项目 （2022JH2101500009）

Focus on the timing and strategies of antiviral therapy for special populations with chronic hepatitis B

DING Yang， DOU Xiaoguang. （Department of Infectious Diseases， Shengjing Hospital of China Medical University，

Shenyang 110022， China）

Corresponding author： DOU Xiaoguang， guang40@163.com （ORCID： 0000-0003-1856-7331）

Abstract： Several factors need to be considered for special populations with chronic hepatitis B （CHB）， such as the family history of liver cirrhosis and liver cancer， age， disease stage， and antiviral response. It is necessary to select the appropriate timing of antiviral therapy and timely adjust antiviral strategies for CHB populations， which plays an important role in delaying disease progression and reducing the development of liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. This article elaborates on the timing and strategies for antiviral therapy in the special populations such as patients with chronic HBV infection who have an age of ≤30 years and a normal alanine aminotransferase （ALT） level， pregnant women with chronic HBV infection who have an age of >30 years and a normal ALT level， children with chronic HBV infection， and treatment-experienced HBeAg-positive CHB patients with low-level viremia， so as to help clinicians choose a better timing of antiviral therapy and optimize the strategies of antiviral therapy for special CHB populations.

Key words： Hepatitis B， Chronic； Therapeutics； Special PopulationResearch funding： Applied Basic Research Program of Liaoning Science and Technology Department （2022JH2101500009）

《慢性乙型肝炎防治指南 （2022版）》（以下簡称指南） ［1］ 最大的亮点是扩大了抗病毒治疗的人群。按照其推荐意见， 超过95%的慢性HBV感染者都需要接受抗病毒治疗。但是在临床实践中， 仍然会遇到一些慢性HBV感染人群， 不在指南推荐治疗的范围中。例如， 针对年龄≤30岁且ALT水平正常慢性HBV感染者， 是等待还是立即治疗； 年龄>30岁且ALT水平正常慢性HBV感染孕妇在妊娠早期还是妊娠24周开始用药， 产后是否停药； 儿童期慢性HBV感染者是立即治疗还是肝功能异常后再治疗； HBeAg阳性慢性乙型肝炎 （CHB） 经过一线抗病毒药物治疗后仍有低病毒血症（low-level viremia，LLV） 的患者， 是换药还是联合治疗等问题， 仍然没有给出明确推荐意见。CHB特殊人群要充分衡量肝硬化和肝癌家族史、 年龄、 疾病分期和抗病毒疗效等因素， 选择合适的抗病毒治疗时机并及时调整抗病毒策略， 对于延缓疾病进展和降低肝硬化及肝细胞癌 （HCC） 的发生具有重要意义。本期将聚焦年龄≤30岁ALT水平正常慢性HBV感染者、 年龄>30岁且ALT水平正常慢性HBV感染孕妇、 儿童CHB和HBeAg阳性经治CHB伴LLV等特殊人群抗病毒治疗时机及治疗策略进行阐述， 帮助临床医生为CHB特殊人群选择更好的抗病毒治疗时机和优化治疗策略。

1 年龄≤30岁且ALT水平正常慢性HBV感染者

《乙型病毒性肝炎全人群管理专家共识 （2023）》 ［2］ 推荐对于年龄>30岁者， 只要血清HBV DNA阳性， 无论ALT水平高低， 均推荐抗病毒治疗。《指南》 也将>30岁作为慢性HBV感染者是否启动抗病毒治疗的重要的指标之一。然而， 年龄≤30岁且ALT水平正常慢性HBV感染者是否需要立即抗病毒治疗仍需探讨。这类感染者， 如果HBeAg阳性和高病毒载量， 多处于免疫耐受期。免疫耐受期患者肝脏免疫微环境稳定， 疾病进展可能小， 且治疗效果不佳， 对延长生存期未见明显获益， 不建议启动抗病毒治疗。ALT是反映肝脏炎症最敏感的指标， 但ALT水平与肝脏炎症、 纤维化程度的并不完全一致。ALT水平正常者仍可能存在明显的肝脏炎症坏死和/或纤维化［3］ ， 尤其HBeAg阳性低病毒载量和HBeAg阴性不确定期者， 抗病毒治疗可阻止疾病进展、 降低HBV相关病死率［4-5］ 。鲁凤民团队［6］ 研究发现， >30岁和≤30岁组均有50%左右慢性HBV感染者存在中度及以上肝损伤 （50. 22% vs 47. 54%，P=0. 710）。應重视ALT水平正常、 年龄≤30岁的HBeAg阴性慢性HBV感染者扩大CHB抗病毒治疗。因此， 年龄≤30岁且ALT水平正常慢性HBV感染者， 应结合HBsAg定量、 HBeAg状态和HBV DNA载量等， 明确患者是否处于免疫耐受期还是不确定期。必要时该特殊人群应结合肝组织学检查提示肝脏存在明显炎症 （G≥2） 或纤维化（F≥2） 决定是否抗病毒治疗。

年龄≤30岁且ALT水平正常免疫耐受期慢性HBV感染者治疗方案的选择仍需进一步探索， 立即启动抗病毒治疗可能面临LLV和耐药风险［7］ ， 需要更多前瞻性研究来证实获益。年龄≤30岁且ALT水平正常不确定期慢性HBV感染者接受替诺福韦富马酸二异丙酚 （TDF） 和富马酸替诺福韦 （TAF） 治疗均可获得较好的疗效［8］ ， 接受聚乙二醇干扰素α （PEG-IFN-α） 单药或者联合TDF可达到较高的HBsAg清除率和血清转换率［9］ 。

2 年龄>30岁且ALT水平正常慢性HBV感染孕妇

HBV主要的传播方式是母婴传播 （mother-to-child transmission， MTCT）， 也是造成HBV慢性感染的主要原因。加强慢性HBV感染孕妇的规范化管理是切断HBV MTCT的最有效措施［10］ 。我国孕产妇中HBsAg阳性率约为6. 3%［11］ ， 大多数慢性HBV感染孕妇都处于免疫耐受期， ALT水平正常、 HBeAg阳性和HBV DNA高载量［12］。《指南》 推荐对于妊娠期间首次诊断CHB的患者， 其治疗适应证同普通CHB患者， 可使用TDF抗病毒治疗。指南扩大了抗病毒治疗人群， 推荐年龄>30岁， 血清HBV DNA阳性者， 无论ALT水平高低均进行抗病毒治疗。但对于孕妇， 年龄和ALT不应是开始治疗的唯一依据， 应根据孕妇抗病毒治疗的目的， 决定不同的治疗时机。

年龄>30岁， ALT水平正常的慢性HBV感染孕妇中包括有CHB患者和免疫耐受性慢性HBV携带者。慢性HBV携带者和CHB患者妊娠期抗病毒治疗目的并不相同：（1） 妊娠期CHB患者肝脏炎症发作， 抗病毒治疗目的是尽快控制HBV激活引起的肝脏炎症坏死， 减少重症肝病的发生； 同时完成足月妊娠， 还可降低新生儿感染HBV的风险， 保证母婴安全。因此若判断孕妇存在肝炎发作，则无需考虑年龄， 无需考虑孕周， 立即开始抗病毒治疗。（2） 免疫耐受期慢性HBV携带孕妇则通常HBV DNA载量高， MTCT风险高， 但无肝脏炎症活动， 抗病毒治疗主要目的是降低HBV DNA， 减少HBV MTCT， 因此从妊娠第24～28周开始抗病毒治疗［13-15］ 。免疫耐受期慢性HBV携带孕妇抗病毒治疗可以有效阻断HBV MTCT， 实现新生儿零感染［16-17］ 。CHB孕妇行抗病毒治疗也可保证母婴的安全性和有效的阻断HBV MTCT［18-19］ 。对于HBeAg阳性、ALT水平正常不确定期的慢性HBV感染孕妇， 可以在充分沟通和知情同意情况下开始抗病毒治疗， 也可以在孕期增加随访的频率， 发生肝炎后再开始抗病毒治疗［20］ 。HBeAg阴性慢性HBV感染孕妇， 多伴有HBV DNA低载量 （<2 000 IU/mL） 和HBsAg低水平 （<1 000 IU/mL）， 如果尚未完全接受孕期的核苷 （酸） 类似物 （NAs） 治疗， 可以在密切监测ALT的情况下随访， 分娩后再开始治疗［21］ 。但从另一个治疗效果的角度考虑， 低病毒载量孕妇妊娠期抗病毒治疗后， 容易获得更好的病毒学应答， 进一步降低HBV MTCT的风险。该类孕妇HBsAg水平较低， 分娩后序贯或转换为PEG-IFN-α治疗， 可能获得更多的临床治愈［22］ 。

综上， 尽管 《指南》 扩大了CHB抗病毒适应证， 但年龄>30岁、 ALT水平正常的慢性HBV感染孕妇抗病毒治疗是立即还是孕24周开始， 需要结合患者的HBsAg定量、 HBeAg状态、 HBV DNA定量和抗病毒治疗效果综合分析， 识别出慢性HBV携带者和CHB患者的不同疾病严重程度， 从而明确治疗目的， 决定开始治疗时机。应个体化和全程管理年龄>30岁且ALT水平正常慢性HBV感染孕妇。

3 儿童期慢性HBV感染者

我国1～4岁和5～14岁儿童HBsAg流行率分别为0. 32%、 0. 94%， 约有近200万儿童为HBsAg阳性者［23］ 。儿童自发HBsAg清除率低， 仅为0. 6%～1%/年［24］ 。CHB患者在儿童时期没有症状， 在成年前发展为肝硬化和HCC的风险分别为 3%～5% 和 0. 01%～0. 03%［25］。在慢性HBV感染儿童的肝细胞内存在着高水平的HBV DNA整合和克隆性肝细胞扩增， 提示即使在HBV感染早期即有可能发生肝硬化和HCC。早期抗病毒治疗可以减少被HBV感染的肝细胞数量及HBV DNA的整合［26］ 。儿童期慢性HBV感染者可能存在严重的肝组织病理进展， 肝组织病理提示： 63. 7%～64. 6%存在显著肝脏炎症， 33. 5%～65. 3%存在显著纤维化［27-28］。因此， 儿童期慢性HBV感染者应做到早诊早治， 通过积极抗病毒治疗降低疾病进展至肝硬化、 HCC的风险。

《指南》 指出： 对于HBV DNA阳性、 ALT水平正常患儿需进行肝组织学评估， 如肝组织学分级G≥1， 应该抗病毒治疗； 对于年龄1～7岁的患儿， 即使缺少肝脏病理学检查结果， 在充分沟通及知情同意的前提下， 也可考虑抗病毒治疗。高病毒载量、 ALT水平正常或轻度升高的CHB儿童接受IFN为基础的抗病毒治疗可以获得20%以上的HBsAg血清阴转率［29-31］ 。Zhu等［32］ 评估了1～7岁CHB儿童的抗病毒治疗效果， 1～3岁组与3～7岁组HBsAg清除率分别为73%、 9%， HBsAg清除率仅与年龄相关， 与基线ALT、 HBV DNA和肝纤维化程度均无显著相关性。Pan等［33］ 研究也证实年龄<3岁是CHB患儿获得治愈的独立预测因素。因此， 儿童期慢性HBV感染者年龄越小， 抗病毒治疗后HBsAg阴转率越高。婴幼儿期间肝脏迅速生长、 免疫系统迅速发育， HBV整合和包含病毒片段的克隆肝细胞绝对水平较低、 强大的肝细胞增殖促进cccDNA丧失； 婴幼儿能产生HBV特异性免疫反应， 形成HBV特异性记忆T淋巴细胞和B淋巴细胞库； 婴幼儿期的HBV特异性T淋巴细胞可能不易疲劳， 可以轻易恢复活力［34-36］ 。因此， 对慢性HBV感染的低龄儿童进行积极的抗病毒治疗可延缓病情， 若能在儿童时期获得临床治愈， 可帮助更多的患者获得持久应答， 降低成年期的疾病进展风险。

4 HBeAg阳性经治CHB伴LLV

LLV指接受恩替卡韦 （ETV）、 TDF、 TAF或艾米替诺福韦 （TMF） 且依从性良好的CHB患者， 治疗48周及以上， 仍可检测到HBV DNA （<2 000 IU/mL）。CHB患者经长期抗病毒治疗后， 仍然有20%～40%患者出现持续或间歇性的LLV［37］ 。抗病毒治疗后LLV与CHB肝纤维化进展、 发生失代偿期肝硬化及HCC风险， 以及长期生存率降低密切相关［38-40］ 。目前， LLV的机制可能与抗病毒药物、 机体免疫状态和cccDNA等因素有关［41］。有研究［42］表明， HBV DNA 水平≥8 log10 IU/mL（OR=3. 727，95%CI： 1. 851～7. 505， P<0. 001）、 抗-HBc<3 log10 IU/mL（OR=2. 384， 95%CI： 1. 223～4. 645， P=0. 011）和 HBeAg阳性 （OR=2. 871， 95%CI： 1. 563～5. 272， P<0. 001） 是LLV发生的相关因素。因此， 对于HBeAg阳性高病毒载量慢性HBV感染者抗病毒治疗前的疾病状态综合评估和治疗期间的密切监测尤为重要。高灵敏度HBV DNA检测可以发现更多LLV患者， 应尽早调整治疗方案。

AASLD指南［43］ 建议接受ETV或TDF单药治疗的LLV患者应继续单药治疗。EASL指南［44］ 不建议对HBV DNA水平较低 （HBV DNA<69 IU/mL） 和/或强效NAs单药治疗LLV患者改变初始治疗策略； 如果HBV DNA水平趋于稳定 （HBV DNA 69～2 000 IU/mL）， 则应考虑切换到其他药物或联合应用ETV+TDF/TAF。《指南》 推荐： CHB患者應用ETV、 TDF、 TAF或TMF治疗48周， HBV DNA可检出者 （HBV DNA>20 IU/mL）， 排除依从性和检测误差后， 可调整治疗 （应用ETV者换用TDF或TAF， 应用TDF或TAF者换用ETV， 或两种药物联合使用）， 也可以联合PEG-IFN-α治疗。对LLV患者换用或联合另一种NAs药物有助于提高LLV人群的病毒学应答［45-47］ 。总之， 随着 《指南》 扩大了CHB抗病毒治疗适应证，CHB特殊人群要充分衡量肝硬化和肝癌家族史、 年龄、疾病分期和进展和抗病毒治疗的依从性和疗效等因素，选择合适的抗病毒治疗时机并及时调整抗病毒策略， 对于延缓疾病进展和降低肝硬化及HCC的发生发挥重要的作用。

利益冲突声明： 本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明： 丁洋负责撰写修改文章； 窦晓光负责拟定文章思路并最后定稿。

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收稿日期：2024-02-29； 录用日期：2024-03-10

本文编辑：王莹